El seu veritable nom era Gladys Smith, i va néixer a Penticton, Columbia Britànica, Canadà. Era d'alçada elevada, una de les actrius més altes del moment, al costat de Kay Francis i Ingrid Bergman.
Després de destacar en una obra teatral, Smith va signar un contracte amb els estudis Warner Brothers. Les seves primeres actuacions van ser en petits papers sense sortir en els crèdits, necessitant diversos anys perquè la seva carrera cobrés importància. El seu primer paper acreditat va ser en el llargmetratge Dive Bomber (1941), interpretant al personatge femení principal, al costat de Errol Flynn. La seva actuació en The Constant Nymph (1943) va ser ben rebuda, i li va suposar el pas a papers més importants. En la dècada de 1940 va actuar amb algunes dels grans estrelles masculines de l'època, incloent a Errol Flynn en Gentleman Jim (1942) i San Antonio (1945) (en la qual cantava una versió de la balada Some sunday morning), Humphrey Bogart en The Two Mrs. Carrolls (1947), Cary Grant en Night and Day (1946), i Bing Crosby en Here Come the Groom (1951).
Entre altres films de Smith destaquen Rhapsody In Blue (1945), Of Human Bondage (1946) and The Young Philadelphians (1959).
Smith va aparèixer en la portada del 3 de maig de 1971 de la revista Time amb l'anunci que interpretaria a Broadway l'obra de Stephen SondheimFollies, produïda per Hal Prince. El 1972 va guanyar el Tony a la millor actriu en un musical per aquesta interpretació. Després, el 1973, va treballar en The Women. El 1975 va interpretar la comèdia Summer Brave, i el 1978 el musical Platinum.
A més, Smith va tenir un paper recurrent en la sèrie televisiva Dallas, el 1984 i 1990. Pel seu treball en el sitcomCheers el 1990 va ser nominada a un premi Emmy.
Alexis Smith va morir a Los Angeles, Califòrnia, el 1993, a causa d'un tumor cerebral. El seu últim film, L'edat de la innocència (1993), va ser estrenat poc després de la seva defunció. No havia tingut fills. Les seves restes van ser incinerades.