Zrelosno ispoljavajući mladalački dijabetes

Zrelosno ispoljavajući dijabetes mladih
(Monogenski dijabetes)
Model autosomno dominantnog monogenskog nasljeđivanja
Klasifikacija i vanjski resursi
OMIM606391
DiseasesDB8330
MeSH[http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2010/MB_cgi?field=uid&term=D003924

Zrelosno ispoljavajući dijabetes mladih (MODY)[1] odnosi se na bilo koji od nekoliko nasledni oblika dijabetes melitus uzrokovanih mutacijama u autosomno dominantnog gena [2] remeteći proizvodnju insulina. MODY se često naziva monogenskim dijabetesom[3][4] za razliku od najčešćih tipova dijabetesa (posebno tipa 1 i tipa 2), koji uključuju složenije kombinacije uzroka sa više gena i faktore okoline . MODY 2 i MODY 3 su najčešći oblici.[5]

Znakovi i simptomi

MODY je konačna dijagnoza kod 1% i 2% ljudi kojima je u početku dijagnosticiran dijabetes. Prevalencija je 70–110 na milion ljudi. 50% rođaka prvog stepena naslijedit će istu mutaciju, što im daje veći životni rizik od 95% da i sami razviju MODY. Zato je važna tačna dijagnoza ovog stanja. Tipski, pacijenti imaju jaku porodičnu historiju dijabetesa (bilo kog topa), a simptomi se javljaju u drugoj do petoj deceniji.

Postoje dva opća tipa kliničke prezentacije.

  • Neki oblici MODY-a proizvode značajnu hiperglikemiju i tipske znakove i simptome dijabetesa: povećana žeđ i mokrenje (polidipsija i poliurija).
  • Nasuprot tome, mnogi ljudi s MODY-om nemaju znakove ili simptome i dijagnosticira im se slučajno, kada se tokom testiranja iz drugih razloga otkrije povišena glukoza, ili skriningom rođaka osobe koja ima dijabetes . Otkrivanje blage hiperglikemije tokom rutinskog testa tolerancije glukoze posebno je karakteristično za trudnoću.[6]

Slučajevi MODY-ja mogu činiti čak 5% pretpostavljenih slučajeva dijabetesa tipa 1 i tipa 2 u velikoj kliničkoj populaciji. Iako su ciljevi upravljanja dijabetesom isti bez obzira na tip, postoje dvije primarne prednosti potvrđivanja dijagnoze MODY.

  • Insulin možda nije potreban i možda je moguće prebaciti osobu sa injekcija insulina na oralne lijekove, bez gubitka kontrole glikemije.
  • Može se zatražiti pregled rodbine i tako pomoći u identificiranju drugih slučajeva kod članova porodice.

Kako se javlja rijetko, u početku se pretpostavlja da su mnogi slučajevi MODY-a češći oblici dijabetesa: tip 1 ako je pacijent mlad i nema prekomjernu težinu, tip 2 ako pacijent ima prekomjernu težinu ili gestacijski dijabetes ako je pacijentica trudna. Standardni tretmani dijabetesa (insulin za tip 1 i gestacijski dijabetes te oralni hipoglikemijski agens za tip 2) često se započinju primjenjivati, prije nego što ljekar posumnja na neobičniji oblik dijabetesa.

Genetika

Neki izvori prave razliku između dva oblika monogenskog dijabetesa: MODY i neonatalni dijabetes.[7] Međutim, imaju mnogo zajedničkog i često se proučavaju zajedno.

Heterozigot

MODY se nasljeđuje na autosomno dominantni način, pa većina pacijenata zato ima i druge članove porodice sa dijabetesom; penetracija se razlikuje između tipova (od 40% do 90%).

Tip OMIM Gen/protein Poremećaj
MODY 1 OMIM: 125850 Hepatocitni jedarni faktor 4α Zbog mutacije gubitka funkcije u genu HNF4α, 5%–10% slučajeva.
MODY 2 OMIM: 125851 Glukokinaza Zbog bilo koje od nekoliko mutacija gena GCK . Oko 30% –70% slučajeva. Hiperglikemija blagog posta tokom života. Mali porast pri opterećenju glukozom. Pacijenti nemaju tendenciju da dobiju komplikacije dijabetesa i ne trebaju liječenje.[8]
MODY 3 OMIM: 600496 Hepatocitni jedarni faktor 4α Mutacije gena HNF1α (genski homeoboks), 30%–70% slučajeva. Najčešći tip MODY-a u populacijama s evropskim podrijetlom.[9] Tend to be responsive to sulfonylureas. Low renal threshold for glucose.
MODY 4 OMIM: 606392 Promotor insulinskog faktora-1 Mutacije gena IPF1 homeoboks (Pdx1), < 1% slučajeva. Povezan s agenezom gušterače u homozigotima, a povremeno i u heterozigotima.
MODY 5 OMIM: 137920 Hepatocitni jedarni faktor 1β Jedan od rjeđih oblika MODY-a, s nekim prepoznatljivim kliničkim karakteristikama, uključujući atrofiju gušterače i nekoliko oblika bubrežne bolesti. Defekt u genu HNF-1 beta, 5%–10% slučajeva.
MODY 6 OMIM: 606394 Neurogena diferencijacija 1 Mutacije gena za faktor transkripcije koji se naziva neurogena diferencijacija 1. Vrlo rijetke: do danas je prijavljeno pet porodica
MODY 7 OMIM: 610508 Kruppel-loliki faktor 11 KLF11 je povezan sa oblikom dijabetesa [10] koji je OMIM okarakterizirao kao "MODY7".[11]
MODY 8 OMIM: 609812 Lipaza ovisna o žučnoj soli CEL je povezan sa oblikom dijabetesa[12] koji je OMIM okarakterizirao kao "MODY8".[13] Vrlo je rijetko da je do danas prijavljeno pet porodica. Povezan je s egzokrinom disfunkcijom gušterače.
MODY 9 OMIM: 612225 PAX4 Pax4 je faktor transkripcije. MODY 9 je vrlo rijetko zdravstveno stanje.
MODY 10 OMIM: 613370 INS Mutacije u genu za insulin. Obično je povezan sa dijabetesom novorođenčadi. Rijetki slučajevi <1%.
MODY 11 OMIM: 613375 BLK Mutirana B-limfocitna tirozin kinaza, koja je takođe prisutna u ćelijama otočića pankreasa. Veoma rijetko.
Stalni neonatalni dijabetes melitus OMIM: 606176 KCNJ11 and ABCC8 Novootkriveni i potencijalno izlječivi oblik monogenskog dijabetesa je neonatalni dijabetes uzrokovan aktiviranjem mutacija gena ABCC8 ili KCNJ11 koji kodiraju podjedinice KATP kanal, <1% slučajeva. Skloni su odgovoru na sulfonilureu.
Prolazni neonatalni dijabetes melitus OMIM: 601410
OMIM: 610374
OMIM: 610582 		ABCC8 Neki oblici dijabetesa koji se javljaju kod novorođenčadi nisu trajni, <1% slučajeva. Skloni su odgovoru na sulfonilureu.

Homozigotnost

Po definiciji, oblici MODY-a su autosomno dominantni i za pojavu bolesti potreban je samo jedan abnormalni gen; ozbiljnost bolesti se umjerava prisustvom drugog, normalnog alela koji vjerovatno normalno funkcionira. Međutim, identificirani su slučajevi koji uključuju ljude koji nose dva abnormalna alela.[14] Nije iznenađujuće što su kombinirani (homozigotni) defekti ovih gena mnogo rjeđi i mnogo teži po svojim efektima.

  • MODY2: Homozigotni nedostatak glukokinaze uzrokuje ozbiljni kongenitalni nedostatak insulina, što rezultira trajnim dijabetes melitus novorođenčadi. U svijetu je zabilježeno oko šest slučajeva. Svi su trebali liječenje insulinom ubrzo nakon rođenja. Čini se da se stanje ne popravlja s godinama.
  • MODY4: Homozigotni IPF1 rezultira neuspjehom formiranja gušterače. Kongenitalno odsustvo gušterače, nazvano ageneza pankreasa, uključuje nedostatak i endokrine i egzokrine funkcije gušterače.

Homozigotne mutacije u ostalim oblicima još nisu opisane. Mutacije kod kojih homozigotni oblik nije opisan mogu biti izuzetno rijetke, a mogu rezultirati kliničkim problemima koji još nisu prepoznati kao povezani s monogenskim poremećajem ili mogu biti smrtonosne za fetus i ne rezultirati održivim djetetom.

Patofiziologija

Svi prepoznati oblici MODY-a su rezultat neefikasne proizvodnje ili oslobađanja insulina u beta-ćelijama gušterače. Nekoliko nedostataka uzrokuju mutacija gen skog faktora transkripcije. Jedan oblik nastaje zbog mutacija gena za glukokinazu. Za svaki oblik MODY, otkriveno je više specifičnih mutacija koje uključuju različite aminokiselinske supstitucije. U nekim slučajevima postoje značajne razlike u aktivnosti mutantnog genskog proizvoda koje doprinose varijacijama u kliničkim karakteristikama dijabetesa (kao što je stepen nedostatka insulina ili starost početka).

Dijagnoza

Sljedeće karakteristike sugeriraju mogućnost dijagnoze MODY u hiperglikemijskih osoba i dijabetičara:[15]

  • Blaga do umjerena hiperglikemija (obično 130–250 mg/dl ili 7–14 mmol/l) otkrivena prije 30. godine života. Međutim, svako ispod 50 godina može razviti MODY.[16]
  • Rođak prvog stepena sa sličnim stepenom dijabetesa.
  • Odsutnost pozitivnih antitijela ili druge autoimunosti (npr. tiroiditis) kod pacijenta i porodice. Međutim, Urbanova i dr. otkrili su da je oko četvrtine srednjoeuropskih pacijenata s MODY pozitivno na autoantitijela na otočićima (GABA i IA2A). Njihova eksprsija je prolazna, ali vrlo raširena. Autoantitijela su pronađena kod pacijenata sa odloženim početkom dijabetesa i u vremenima nedovoljne kontrole dijabetesa. Autoantitijela otočićnih ćelija odsutna su u MODY-u u barem nekim populacijama (Japanci, Britanci).[17]
  • Postojanost niske potrebe za insulinom (npr. manje od 0,5 u/kg/dan) nakon uobičajenog razdoblja "medenog mjeseca".
  • Odsutnost pretilosti (iako osobe s prekomjernom težinom ili pretile mogu dobiti MODY) ili drugi problemi povezani sa dijabetesom tipa 2 ili metabolički sindrom (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, sindrom višecistnih jajnika).[18]
  • Otpornost na insulin događa se vrlo rijetko.[19]
  • Cistna bubrežna bolest kod pacijenta ili bliske rodbine.
  • Neprolazni neonatusni dijabetes ili prividni dijabetes tipa 1 sa početkom prije dobi od šest meseci.
  • Adenom jetre ili hepatoćelijski karcinom u MODY tipu 3 [20]
  • Bubrežne ciste, rudimentarna ili dvoroga maternica, vaginska aplazija, odsutnost vas deferens, epididimne ciste u MODY tipu 5 <[21]

Dijagnoza MODY-a potvrđuje se specifičnim genskim ispitivanjem dostupnim u komercijalnim laboratorijama.

Klasifikacija [22]

Uobičajeni ili ustaljeni oblici MODY (1% ili više MODY) - HNF1A-(MODY3), HNF4A-(MODY1) and GCK-(MODY2), HNF1B-(MODY5), ABCC8-(MODY12), KCNJ11-(MODY13), INS-(MODY10)
Rijetki oblici MODY (Nekoliko opisanih porodica, ali razumni generički dokazi za uzročnike MODY) - NEUROD1-(MODY6), IPF1/PDX1-(MODY4), CEL-(MODY8), WSF1 and RFX6
Geni koji su prijavljeni kao uzročnici MODY-a, ali dokazi nisu uvjerljivi - BLK-(MODY11), PAX4-(MODY9) and KLF11-(MODY7), APPL1-(MODY14), NKX6-1

Liječenje

U nekim oblicima MODY-a prikladan je standardni tretman, mada se javljaju izuzeci:

  • U MODY2, oralna sredstva su relativno neučinkovita, međutim većinom pacijenata se konzervativno upravlja dijetom i vježbom.
  • U MODY1 i MODY3, sulfonilureje su obično vrlo učinkovite, što odgađa potrebu za liječenjem insulinom.
  • Sulfonilurea je efikasna u oblicima KATP kanala kod dijabetesa s neonatalnim početkom. Mišji model MODY dijabetesa sugerirao je da smanjeni klirens sulfonilureje stoji iza njihovog terapijskog uspjeha kod ljudskih MODY pacijenata, ali Urbanova i sur. otkrili su da MODY pacijenti različito reagiraju na mišji model i da nije došlo do stalnog smanjenja klirensa sulfonilureje u slučajno odabranih bolesnika HNF1A-MODY i HNF4A-MODY.

Hronična hiperglikemija iz bilo kojeg uzroka može na kraju prouzročiti oštećenje krvnih žila i mikrovaskularne komplikacije dijabetesa. Glavni ciljevi liječenja za osobe s MODY —održavanje šećera u krvi što je više moguće normalnom ("dobra kontrola glikemije"), uz minimiziranje ostalih vaskularnih faktora rizika—su isti za sve poznate oblike dijabetesa.

Alati za upravljanje slični su za sve oblike dijabetesa: ispitivanje krvi, promjene u dijeti, fizičke vježbe, oralni hipoglikemijski agensi i injekcije insulina. U mnogim slučajevima ovi ciljevi mogu se lakše postići MODY-om nego kod uobičajenih dijabetesa tipa 1 i 2. Nekim ljudima s MODY-om mogu biti potrebne injekcije insulin, kako bi postigli istu kontrolu glikemije koju druga osoba može postići pažljivim jelima ili oralnim lijekovima.

Kada se oralni hipoglikemijski agensi koriste u MODY-u, sulfonilureje ostaju oralni lijek prve pomoći. U usporedbi s pacijentima s dijabetesom tipa 2, MODY pacijenti su često osjetljiviji na sulfonilureje, tako da se za pokretanje liječenja koristi niža doza, kako bi se izbjegla hipoglikemija. Pacijenti s MODY-om rjeđe pate od gojaznosti i rezistencije na insulin od onih s običnim dijabetesom tipa 2 (kod kojih su senzitizatori insulina poput metformina ili tiazolidinediona često preferirani u odnosu na sulfonilureje.

Epidemiologija

Prema podacima iz Saksonije u Njemačkoj, MODY je odgovoran za 2,4% učestalosti dijabetesa kod djece mlađe od 15 godina.[23]

Hstorija

Pojam MODY datira iz 1964. godine, kada se smatralo da dijabetes melitus ima dva glavna oblika: maloljetnički i zreli početak, što je približno odgovaralo onome što danas nazivamo tip 1 i tip 2. Termin MODY se prvobitno primjenjivao na bilo koje dijete ili mladu odraslu osobu koja je imala perzistentnu, asimptomatsku hiperglikemijawhiperglikemiju, bez napredovanja u dijabetesne ketoze ili ketoacidoze. U retrospektivi sada se može prepoznati da je ova kategorija pokrivala heterogenu kolekciju poremećaja koja je uključivala slučajeve dominantno nasljednog dijabetesa (tema ovog članka, koji se i danas naziva MODY), kao i slučajeve onoga što bismo danas nazvali dijabetesom tipa 2, koji se javlja u djetinjstvu ili adolescenciji, te nekoliko još rjeđih tipova hiperglikemije (npr. mitohondrijski dijabetes ili mutirani insulin). Mnogi od ovih pacijenata liječeni su sulfonilureje s različitim stepenom uspjeha.

Sadašnja upotreba izraza MODY datira iz izvještaja o slučaju objavljenog u 1974.[24][25]

Od 1990-ih, kako se razumijevanje patofiziologije dijabetesa poboljšavalo, koncept i upotreba MODY-a postali su pročišćeni i jasmniji. Sada se koristi kao sinonim za dominantno nasljedne, monogenske nedostatke sekrecije insulina koji se javljaju u bilo kojoj dobi i više ne uključuje nijedan oblik dijabetesa tipa 2.[26]

Ostalo

MODY ne treba miješati sa latentnim autoimunskim dijabetesom odraslih (LADA) —oblik DM tipa 1, sa sporijim napredovanjem do ovisnosti o insulinu od DM tipa 1 kod djece, a koji se javlja kasnije u životu.

Reference

  1. ^ "What is maturity-onset diabetes of the young (MODY)?". National Diabetes Information Clearinghouse (NDIC). National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH. Arhivirano s originala, 4. 7. 2008. Pristupljeno 29. 7. 2008.
  2. ^ Barry J. Goldstein; Dirk Müller-Wieland (2008). Type 2 diabetes: principles and practice. CRC Press. str. 529–. ISBN 978-0-8493-7957-4. Pristupljeno 12. 6. 2010.
  3. ^ Yorifuji, T; Kurokawa, K; Mamada, M; Imai, T; Kawai, M; Nishi, Y; Shishido, S; Hasegawa, Y; Nakahata, T (juni 2004). "Neonatal diabetes mellitus and neonatal polycystic, dysplastic kidneys: Phenotypically discordant recurrence of a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene due to germline mosaicism". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (6): 2905–8. doi:10.1210/jc.2003-031828. PMID 15181075.
  4. ^ Edghill, EL; Bingham, C; Slingerland, AS; Minton, JA; Noordam, C; Ellard, S; Hattersley, AT (decembar 2006). "Hepatocyte nuclear factor-1 beta mutations cause neonatal diabetes and intrauterine growth retardation: support for a critical role of HNF-1beta in human pancreatic development". Diabetic Medicine. 23 (12): 1301–6. doi:10.1111/j.1464-5491.2006.01999.x. PMID 17116179. S2CID 41113543.
  5. ^ This page has previously claimed that MODY is equivalent to type 1 DM; however, the Oxford Handbook of Clinical Medicin states the above.
  6. ^ Urbanova, J.; et al. (2015). "Half-Life of Sulfonylureas in HNF1A and HNF4A Human MODY Patients is not Prolonged as Suggested by the Mouse Hnf1a-/- Model". Current Pharmaceutical Design. 21 (39): 5736–5748. doi:10.2174/1381612821666151008124036. PMID 26446475.
  7. ^ Leonid Poretsky (decembar 2008). Principles of Diabetes Mellitus. Springer. str. 221–. ISBN 978-0-387-09840-1. Pristupljeno 12. 6. 2010.
  8. ^ Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley AT. (2014). "Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia". JAMA. 311 (3): 279–86. doi:10.1001/jama.2013.283980. PMID 24430320.CS1 održavanje: upotreba parametra authors (link)
  9. ^ Frayling, TM; Evans, JC; Bulman, MP; Pearson, E (februar 2001). "beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors". Diabetes. 50 Suppl (1): S94-100. doi:10.2337/diabetes.50.2007.S94. PMID 11272211.
  10. ^ Neve B, Fernandez-Zapico ME, Ashkenazi-Katalan V, et al. (mart 2005). "Role of transcription factor KLF11 and its diabetes-associated gene variants in pancreatic beta cell function". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (13): 4807–12. doi:10.1073/pnas.0409177102. PMC 554843. PMID 15774581.
  11. ^ OMIM: MATURITY-ONSET DIABETES OF THE YOUNG, TYPE VII; MODY7 -610508
  12. ^ Raeder H, Johansson S, Holm PI, et al. (januar 2006). "Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction". Nat. Genet. 38 (1): 54–62. doi:10.1038/ng1708. PMID 16369531. S2CID 8338877.
  13. ^ OMIM: MATURITY-ONSET DIABETES OF THE YOUNG, TYPE VIII, WITH EXOCRINE DYSFUNCTION; MODY8 -609812
  14. ^ Dhavendra Kumar; D. J. Weatherall (2008). Genomics and clinical medicine. Oxford University Press US. str. 184–. ISBN 978-0-19-518813-4. Pristupljeno 12. 6. 2010.
  15. ^ Urakami T (2019). "Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment". Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity : Targets and Therapy. Diabetes Metabolic Syndrome & Obesity. 12: 1047–1056. doi:10.2147/DMSO.S179793. PMC 6625604. PMID 31360071.
  16. ^ MODY (Report). Arhivirano s originala, 7. 9. 2012. Pristupljeno Jan 25, 2010.
  17. ^ Urbanova J, Rypackova B, Prochazkova Z, Kucera P, Cerna M, Andel M, Heneberg P (2014). "Positivity for islet cell autoantibodies in patients with monogenic diabetes is associated with later diabetes onset and higher HbA1c level". Diabetic Medicine. 31 (4): 466–71. doi:10.1111/dme.12314. PMID 24102923. S2CID 1867195.
  18. ^ Maturity Onset Diabetes, SparkPeople, arhivirano s originala, 3. 3. 2016, pristupljeno Jan 21, 2010
  19. ^ MODY (Report). Harvard. Arhivirano s originala, 16. 7. 2011. Pristupljeno 23. 1. 2010.
  20. ^ Lerario, A. M.; Brito, L. P.; Mariani, B. M.; Fragoso, M. C.; Machado, M. A.; Teixeira, R. (2010). "A missense TCF1 mutation in a patient with MODY-3 and liver adenomatosis". Clinics. 65 (10): 1059–1060. doi:10.1590/S1807-59322010001000024. PMC 2972616. PMID 21120312.
  21. ^ Renal Cysts and Diabetes Syndrome (Report). Pristupljeno 19. 5. 2011.
  22. ^ "'Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) | Dr Mohans". Dr Mohan's Diabetes Center in Chennai. 15. 7. 2020. Arhivirano s originala, 28. 4. 2021. Pristupljeno 28. 4. 2021.
  23. ^ Galler, Angela; Stange, Thoralf; Müller, Gabriele; Näke, Andrea; Vogel, Christian; Kapellen, Thomas; Bartelt, Heike; Kunath, Hildebrand; Koch, Rainer; Kiess, Wieland; Rothe, Ulrike (2010). "Incidence of Childhood Diabetes in Children Aged Less than 15 Years and Its Clinical and Metabolic Characteristics at the Time of Diagnosis: Data from the Childhood Diabetes Registry of Saxony, Germany". Hormone Research in Paediatrics. 74 (4): 285–91. doi:10.1159/000303141. PMID 20516654. S2CID 1313999.[mrtav link]
  24. ^ Tattersall RB (1974). "Mild familial diabetes with dominant inheritance". Q J Med. 43 (170): 339–357. PMID 4212169.
  25. ^ Tattersall, R (1998). "Maturity-onset diabetes of the young: A clinical history". Diabetic Medicine. 15 (1): 11–4. doi:10.1002/(SICI)1096-9136(199801)15:1<11::AID-DIA561>3.0.CO;2-0. PMID 9472858.
  26. ^ American Diabetes, Association (2009). "Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus". Diabetes Care. 32 (Suppl 1): S62–S67. doi:10.2337/dc09-S062. PMC 2613584. PMID 19118289.

Vanjski linkovi

Šablon:Bolest gušterače i metabolizam glukoze

Šablon:Nedostaci faktora transkripcije / koregulatora