Porodična mediteranska groznica

Porodična mediteranska groznica
Porodična mediteranska groznica ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E85.0
ICD-9277.31
OMIM249100 OMIM: 608107
DiseasesDB9836
MedlinePlus000363
eMedicinemed/1410
MeSHD010505
GeneReviewsFamilial Mediterranean Fever

Porodična mediteranska groznica (FMF) je nasljedni upalni poremećaj.[1]:149 FMF je autoupala bolest uzrokovana mutacijama gena za mediteransku groznicu, koji kodira 781-aminokiselinski protein zvani pirin.[2] Iako su podložne sve etničke grupe, običnose javlja kod ljudi porijeklom oko Mediterana – uključujući Jevreje Sefarde, Mizrahi, Aškenazi,[3][4] Asirce, Jermence, Azerbejdžance, Levantince, Kurde, Grke, Turke i Italijane.[5][6][7][8]

Poremećaj je dobio različita imena, uključujući porodični paroksizamski poliserozitis, periodični peritonitis, ponavljajući poliserositis, benigni paroksizosamski peritonitis, periodičnu bolest ili periodična groznica, Reimannova periodična bolest ili Reimannov sindrom, Siegal–Cattan–Mamouova bolest i Wolffova periodična bolest.[9][10][11] Termin "periodična groznica" također može se odnositi na bilo koji sindrom periodične groznice.

Znaci i simptomi

Napadi

Postoji sedam tipova napada. Oko 90 % svih pacijenata ima prvi napad prije svoje 18. godine. Svi se razvijaju tokom 2–4 sata i traju od 6 sati do 4 dana. Većina napada uključuje groznicu.[12]

  1. Abdominalni napadi, uključuju bol u trbuhu, zahvataju čitav trbuh sa svim znakovima peritonitisa (upala trbušne sluznice) i akutnim bolovima u trbuhu poput upale slijepog crijeva. Javljaju se u 95% svih pacijenata i mogu dovesti do nepotrebne laparotomije. Prijavljeni su nekompletni napadi, s lokalnom osjetljivošću i normalnim testovima krvi.
  2. Zglobni napadi uglavnom se javljaju u velikim zglobovima, posebno u nogama. Obično je zahvaćen samo jedan zglob. Oko 75% svih pacijenata s FMF-om doživljava opće napade.
  3. Napadi u grudnom košu uključuju pleuritis (upala pleura) i perikarditis (upala perikarda). Pleuritis se javlja kod 40% pacijenata i otežava disanje ili ležanje, ali perikarditis je rijedak.
  4. Napadi u mošnjama i uslijed upale tunica vaginalis donekle su rijetki, ali se mogu pogrešno zamijeniti sa torzijom testisa.
  5. Mijalgija (rijetko izolirana)
  6. Erisipeloidni osip (reakcija kože na nogama koja može ličiti na celulitis, rijetko u izolaciji)
Erizipeloidni osip u porodičnoj mediteranskoj groznici
  1. Groznica bez ijednog od gore navedenih simptoma (25%). Groznica je možda jedini simptom tokom djetinjstva. Može varirati od blage groznice do 38–40 °C. Gotovo uvijek prati epizode.[13]

Komplikacije

AA-amiloidoza sa otkazivanjem bubrega je ozbiljna komplikacija i može se razviti bez otvorenih kriza. Tokom napada stvara se AA amiloidni protein u vrlo velikim količinama, i to sa malim postotkom između njih, a akumulira se uglavnom u bubrezima, kao i u srcu, slezeni, gastrointestinalnom traktu i štitnjači.[12]

Izgleda da postoji porast rizika za razvoj određenih bolesti povezanih s vaskulitisom (npr. Henoch– Schönleinova purpura, spondilartropatija, produženog artritisa određenih zglobova i produžene mijalgije.[12]

Genetika

Gen MEFV nalazi se na kratkom kraku hromosoma 16 (16p13). Poremećaj može izazvati mnogo različitih mutacija gena MEFV. Jedna mutacija vjerojatno neće uzrokovati stanje. Imati dvije mutacije ili kopiju od oba roditelja, ili dvije različite mutacije, po jedna od svakog roditelja prag je za genetičku dijagnozu FMF-a. Međutim, većina osoba koje se pridržavaju genetičke dijagnoze FMF-a ostaju asimptomatski ili nedijagnosticirani. Da li je to zbog modifikacijskih gena ili faktora okoline, tek će se utvrditi.[4]

Patofiziologija

Gotovo svi slučajevi su posljedica mutacije gena MEFV na hromosomu 16, koji kodira protein zvani pirin ili marenostrin . Različite mutacije ovog gena dovode do FMF-a, iako neke izazivaju teže slike od drugih. Mutacije se uglavnom javljaju u egzonima 2, 3, 5 i 10.[12]

Funkcija pirina nije u potpunosti razjašnjena, ali ukratko, riječ je o proteinu koji se veže za adapter ASC i prooblik enzima kaspaza-1 za stvaranje multiproteinskih kompleksa zvanih upale u odgovoru na određene infekcije. U zdravih osoba, pirin-posredovani upalomasni sklop (koji dovodi do kaspaze 1) ovisi o procesuiranju i lučenju proupalnih citokina (poput inrterleukina-18 (IL-18) i IL-1β) , kao odgovor na enterotoksine određenih bakterija.[14] Mutacije dobitka funkcije u genu MEFV čine pirin hiperaktivnim, a nakon toga, nastajanje upale postaje sve učestalije.[15]

Poznavanje patofiziologije porodične mediteranske groznice nedavno je doživjelo značajan napredak: u baznom stanju, pirin ostaje neaktivan, pomoću proteinskog šaperona (koji pripada porodici proteina 14.3.3 povezanih s pirinom preko fosforiliranih ostataka serina.[16][17] Defosforacija pirina je osnovni preduvjet za aktivaciju pirinskog inflamazoma. Inaktivacija RhoA GTPaza (naprimer bakterijskih toksina dovodi do inaktivacije PKN1/PKN2 kinaza i defosforacije pirina.[18] U zdravih ispitanika sam korak defosforilacije ne uzrokuje aktivaciju pirin inflamasoma. Suprotno tome, kod pacijenata sa FMF, defosforilacija serina dovoljna je da pokrene aktivaciju pirinovskog upale.[19] To sugerira da postoji regulacija na dva nivoa i da drugi regulatorni mehanizam (neovisno o (de)fosforilaciji) nedostaje kod pacijenata sa FMF-om. Ovaj nedostatni mehanizam se vjerovatno nalazi na nivou domene B30.2 (egzon 10), gdje se nalazi većina patogenih mutacija povezanih s FMF-om. Vjerovatno je neuspješna interakcija ovog domena sa citoskeletnim mikrotubulama, što sugerira efikasnost kolhicina.[20]

Nije definitivno poznato šta tačno pokreće napade i zašto bi prekomjerna proizvodnja IL-1 dovela do određenih simptoma u određenim organima (npr. zglobovima ili peritoneumskoj šupljini).[12]

Dijagnoza

Dijagnoza se klinički postavlja na osnovu historije tipskih napada, posebno kod pacijenata iz etničkih grupa u kojima je FMF rašireniji. Akutni fazni odgovor prisutan je tokom napada, sa visokim nivoima C-reaktivnog proteina, povišenim brojem bijelih krvnih zrnaca i drugim markerima upala. Kod pacijenata sa dugom historijom napada, praćenje bubrežne funkcije je važno za predviđanje hroničnog zatajenja bubrega.[12]

Dostupno je i genetičko testiranje za otkrivanje mutacija gena MEFV. Sekvenciranje egzona 2, 3, 5 i 10 ovog gena otkriva oko 97% svih poznatih mutacija.[12]

Specifičan i vrlo osjetljiv test za FMF je "metaraminolski provokativni test (MPT)", pri čemu se pacijentu daje pojedinačna infuzija od 10 metaraminola. Pozitivna dijagnoza postavlja se ako se pojavi tipski, iako blaži, FMF napad u roku od 48 sati. Kako je MPT specifičniji od osjetljivog, ne identificira sve slučajeve FMF-a, iako pozitivni MPT može biti vrlo koristan.[21][22]

Liječenje

Napadi se samo ograničavaju i zahtijevaju analgeziju i nesteroidni protuupalni lijek (NSAID, kao što je diklofenak).[12] Kolhicin , lijek koji se inače uglavnom koristi kod gihta, smanjuje učestalost napada kod pacijenata s FMF-om. Tačan način na koji kolhicin suzbija napade nije jasan. Iako ovo sredstvo nije bez nuspojava (poput bolova u trbuhu i mišićima, može značajno poboljšati kvalitet života pacijenata. Doziranje je obično 1–2 mg dnevno. Razvoj amiloidoze odgađa se liječenjem kolhicinom. Interferon se proučava kao terapijski modalitet.[12] Neki savjetuju prekid uzimanja kolhicina prije i tokom trudnoće, ali podaci su nedosljedni, a drugi smatraju da je sigurno uzimati kolhicin tokom trudnoća.[23]

Otprilike 5–10% slučajeva FMF otporno je samo na terapiju kolhicinom. U tim slučajevima je dodavanje anakinra dnevnom režimu kolhicina bilo uspješno.|[24] Canakinumab, anti-interleukin-1-beta monoklonsko antitelo, takođe se pokazao efikasnim u kontroli i sprečavanju pojave vrućice kod pacijenata sa FMH rezistentnim na kolhicin i u dva dodatna sindroma autoupalne povratne groznice: nedostatak mevolonat-kinaze (sindrom hiper-[[imunoglobulin[[skog D, ili HIDS) i periodični sindrom povezan sa receptorima faktora nekroze tumora (TRAPS) .[25]

Epidemiologija

FMF pogađa grupe ljudi porijeklom iz okoline Sredozemnog mora (otuda i njegovo ime). Najistaknutije je prisutan kod Jermena, Jevreja Sefarda, Aškenazija Mizrahija, Kiprana, Kurda, Turaka i Levantanca.[3][12][13][26]

Historija

Alergolog iz New York Cityja, Sheppard Siegal, prvi put opisao je napade peritonitisa 1945. godine; nazvao je ovaj "benigni paroksizamski peritonitis", jer je tok bolesti u osnovi bio dobroćudan.[27] Dr Hobart Reimann, radeći u Američkom univerzitetu u Bejrutu, opisao je cjelovitiju sliku koju je nazvao "periodičnom bolešću".[28] Francuski ljekari Henry Mamou i Roger Cattan opisali su kompletnu bolest s bubrežnim komplikacijama 1952.[29][30]

Također pogledajte

Reference

  1. ^ James W, Berger T, Elston D (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10th izd.). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0.
  2. ^ Chae JJ, Wood G, Richard K, Jaffe H, Colburn NT, Masters SL, et al. (septembar 2008). "The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment". Blood. 112 (5): 1794–803. doi:10.1182/blood-2008-01-134932. PMC 2518886. PMID 18577712.
  3. ^ a b Stoffman N, Magal N, Shohat T, Lotan R, Koman S, Oron A, et al. (april 2000). "Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups". European Journal of Human Genetics. 8 (4): 307–10. doi:10.1038/sj.ejhg.5200446. PMID 10854115.
  4. ^ a b Gershoni-Baruch R, Shinawi M, Leah K, Badarnah K, Brik R (august 2001). "Familial Mediterranean fever: prevalence, penetrance and genetic drift". European Journal of Human Genetics. 9 (8): 634–7. doi:10.1038/sj.ejhg.5200672. PMID 11528510.
  5. ^ "Familial Mediterranean fever". Mayo Clinic.
  6. ^ Papadopoulos V, Mitroulis I, Giaglis S (januar 2010). "MEFV heterogeneity in Turkish Familial Mediterranean Fever patients". Molecular Biology Reports. 37 (1): 355–8. doi:10.1007/s11033-009-9779-9. PMID 19714479. S2CID 7306747.
  7. ^ Saeed D, Mortaza B, Tooba M (15. 12. 2010). "The Prevalence of Genetic Disorders in East Azerbaijan Province". Urmia Medical Journal. 21 (4): 339–346.
  8. ^ Stoffman N, Magal N, Shohat T, Lotan R, Koman S, Oron A, et al. (april 2000). "Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups" (PDF). European Journal of Human Genetics. 8 (4): 307–10. doi:10.1038/sj.ejhg.5200446. PMID 10854115. Arhivirano s originala (PDF), 9. 7. 2021. Pristupljeno 30. 6. 2021.
  9. ^ Dugdale III DC, Vyas J (15. 9. 2010). "Familial Mediterranean fever - PubMed Health". PubMed Health. National Centre for Biotechnology Information. Arhivirano s originala, 10. 9. 2012. Pristupljeno 24. 4. 2011.
  10. ^ "Siegal-Cattan-Mamou syndrome". Pristupljeno 19. 2. 2021.
  11. ^ "Familial Mediterranean fever - Genetics Home Reference". Genetics Home Reference. U.S. National Library of Medicine. 14. 4. 2011. Arhivirano s originala, 5. 6. 2011. Pristupljeno 24. 4. 2011.
  12. ^ a b c d e f g h i j Livneh A, Langevitz P (septembar 2000). "Diagnostic and treatment concerns in familial Mediterranean fever". Bailliere's Best Practice & Research. Clinical Rheumatology. 14 (3): 477–98. doi:10.1053/berh.2000.0089. PMID 10985982.
  13. ^ a b Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY (2014). "Familial Mediterranean Fever". Acta Medica. 57 (3): 97–104. doi:10.14712/18059694.2014.47. PMID 25649364.
  14. ^ Alexandra A. Mushegian (2016). "An alternative path for pyrin". Science Signaling. 9 (459): ec299. doi:10.1126/scisignal.aam6054.
  15. ^ Ratner D (11. 5. 2016). Activation and Inhibition of Multiple Inflammasome Pathways by the Yersinia Pestis Type Three Secretion System (Ph.D. thesis). University of Massachusetts Medical School.
  16. ^ Chae JJ, Cho YH, Lee GS, Cheng J, Liu PP, Feigenbaum L, et al. (maj 2011). "Gain-of-function Pyrin mutations induce NLRP3 protein-independent interleukin-1β activation and severe autoinflammation in mice". Immunity. 34 (5): 755–68. doi:10.1016/j.immuni.2011.02.020. PMC 3129608. PMID 21600797.
  17. ^ Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T (april 2018). "The pyrin inflammasome: from sensing RhoA GTPases-inhibiting toxins to triggering autoinflammatory syndromes". Pathogens and Disease. 76 (3). doi:10.1093/femspd/fty020. PMID 29718184.
  18. ^ Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (august 2016). "Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS". Nature Immunology. 17 (8): 914–21. doi:10.1038/ni.3457. PMC 4955684. PMID 27270401.
  19. ^ Magnotti F, Lefeuvre L, Benezech S, Malsot T, Waeckel L, Martin A, et al. (novembar 2019). "Pyrin dephosphorylation is sufficient to trigger inflammasome activation in familial Mediterranean fever patients". EMBO Molecular Medicine. 11 (11): e10547. doi:10.15252/emmm.201910547. PMC 6835204. PMID 31589380.
  20. ^ Van Gorp H, Saavedra PH, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. (decembar 2016). "Familial Mediterranean fever mutations lift the obligatory requirement for microtubules in Pyrin inflammasome activation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 113 (50): 14384–14389. doi:10.1073/pnas.1613156113. PMC 5167202. PMID 27911804.
  21. ^ Barakat MH, El-Khawad AO, Gumaa KA, El-Sobki NI, Fenech FF (mart 1984). "Metaraminol provocative test: a specific diagnostic test for familial Mediterranean fever". Lancet. 1 (8378): 656–7. doi:10.1016/s0140-6736(84)92172-x. PMID 6142351.
  22. ^ Huppertz HI, Michels H (maj 1988). "[The metaraminol provocation test in the diagnosis of familial Mediterranean fever]". Monatsschrift Kinderheilkunde. 136 (5): 243–5. PMID 3405225.
  23. ^ Michael O, Goldman RD, Koren G (august 2003). "Safety of colchicine therapy during pregnancy". Canadian Family Physician. 49: 967–9. PMC 2214270. PMID 12943352. Arhivirano s originala, 30. 1. 2009.
  24. ^ Calligaris L, Marchetti F, Tommasini A, Ventura A (juni 2008). "The efficacy of anakinra in an adolescent with colchicine-resistant familial Mediterranean fever". European Journal of Pediatrics. 167 (6): 695–6. doi:10.1007/s00431-007-0547-3. PMC 2292480. PMID 17588171.
  25. ^ De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, Ben-Chetrit E, Frenkel J, Hoffman HM, et al. (maj 2018). "Canakinumab for the Treatment of Autoinflammatory Recurrent Fever Syndromes" (PDF). The New England Journal of Medicine. 378 (20): 1908–1919. doi:10.1056/NEJMoa1706314. PMID 29768139.
  26. ^ Sinha CK, Davenport M (2010). Handbook of Pediatric Surgery. New York: Springer. str. 192. ISBN 9781848821323.
  27. ^ Siegal S (februar 1949). "Benign paroxysmal peritonitis". Annals of Internal Medicine. 12 (2): 234–47. doi:10.7326/0003-4819-23-1-1. PMID 18124924.
  28. ^ Reimann HA (januar 1948). "Periodic disease; a probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia". Journal of the American Medical Association. 136 (4): 239–44. doi:10.1001/jama.1948.02890210023004. PMID 18920089.
  29. ^ Mamou H, Cattan R (1952). "Semaine Des Hôpitaux de Paris". La Maladie Périodique. N°28: 1062–1070.
  30. ^ Adwan MH (septembar 2015). "A brief history of familial Mediterranean fever". Saudi Medical Journal. 36 (9): 1126–7. doi:10.15537/smj.2015.9.12219. PMC 4613641. PMID 26318474.

Vanjski linkovi

Proteopedia 2wl1 information about the MEFV gene.