Nedostatak adenozin-deaminaze

Nedostatak adenozin-deaminaze
(Nedostak ADA)
(ADA-SCID)
Triodomenzijska struktura adenozin-deaminaze
Adenozin-deaminaza
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10D81.3
ICD-9279.2
OMIM102700
DiseasesDB260
GeneReviewsNedostatak adenozin-deaminaze

Nedostatak adenozin-deaminaze ( Nedostatak ADA) je metabolički poremećaj koji uzrokuje imunodeficijenciju. Uzrokovan je mutacijama u genu ADA. Čini oko 10–15% svih slučajeva autosomnih recesivni oblika teške kombinirane imunodeficijencije (SCID) među populacijama koje nisu inbredirane.[1]

Nedostatak ADA može biti prisutan kod novorođenčeta, djetinjstvu, adolescenciji ili odrasloj dobi. Starost pojave i težina povezane su sa nekih 29 poznatih genotipova povezanih sa poremećajem.[2] Javlja se u manje od 1/100.000 živorođenih širom svijeta.

Znakovi i simptomi

Glavni simptomi nedostatka ADA su upala pluća, hronični proljev i rašireni kožni osip. Oboljela djeca također rastu mnogo sporije od zdrave djece, a neka imaju zaostatak u razvoju. Većini osoba s nedostatkom ADA dijagnosticiran je SCID u prvih šest mjeseci života. Zabilježena je povezanost sa nodoznim poliarteritisom.[3]

Genetika

Nedostatak adenozin-deaminaze ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Enzim adenozin-deaminaza kodiran je genom ADA na hromosomu 20.[1] Nedostatak ADA nasljeđuje se na autosomno recesivni način. To znači da se oštećeni gen odgovoran za poremećaj nalazi na autosomu (hromosomu 20) i potrebne su dvije kopije oštećenog gena (po jedna naslijeđena od svakog roditelja) da bi se rodilo potomak s poremećajem . Roditelji osobe s autosomno recesivnim poremećajem nose po jednu kopiju oštećenog gena, ali obično nemaju nikakve znakove ili simptome poremećaja.

Dob pojave i težina povezane su sa nekih 29 poznatih genotipova povezanih sa poremećajem.[4]

Patofiziologija

Nedostatak ADA nastaje zbog nedostatka enzimA adenozin-deaminaza. Ovaj nedostatak rezultira akumulacijom dezoksiadenozina,[5] što zauzvrat izaziva:

  • nakupljanje dATP u svim ćelijama, što inhibira ribonukleotid-reduktazu i sprečava sintezu DNK, tako da ćelije ne mogu da se dijele. Budući da su T-ćelije i B-ćelije neke od mitotski najaktivnijih ćelija, vrlo su podložne ovom stanju.
  • povećanje S-adenosilhomocisteina, jer je enzim adenozin-deaminaza važan u putu spašavanja purina; obje supstance su toksične za nezrele limfocite, koji na taj način ne sazrijevaju.

Budući da se T-ćelije podvrgavaju proliferaciji i razvoju u timusu, pogođene osobe obično imaju mali, nerazvijeni timus.[6] Kao rezultat, imunski sistem je ozbiljno ugrožen ili potpuno nedostaje.

Dijagnoza

Dijagnoza se zasniva na kliničkim karakteristikama, uz istovremeno smanjenje nivoa adenozin deaminaze u krvi u prilog dijagnozi.

Liječenje

Tretmani uključuju:

Genetska terapija

U septembru 1990. godine, dr. William French Anderson sproveo je prvu gensku terapiju protiv ove bolesti na četvorogodišnjoj djevojčici Ashanti DeSilva u National Institutes of Health , Bethesda, Maryland, SAD.[8]

U aprilu 2016. godine Odbor za medicinske proizvode za ljudsku upotrebu Evropske agencije za lijekove odobrio je i preporučio za odobrenje matičnu ćeliju za gensku terapiju zvanu Strimvelis, za djecu sa ADA-SCID za koje nije dostupan odgovarajući davatelj koštane srži.[9][10]

Istorija

Nedostatak ADA otkrila je 1972. godine Eloise Giblett, profesorica na Univerzitetu u Washingtonu.[11] ADA gen korišten je kao marker za transplantaciju koštane srži. Giblett je otkrio nedostatak ADA aktivnosti u imunokompromitovanom kandidatu za transplantaciju. Nakon otkrivanja drugog slučaja nedostatka ADA u imunokompromitovanog pacijenta, nedostatak ADA prepoznat je kao prvi poremećaj imunodeficijencije.[12]

Reference

  1. ^ a b Flinn AM, Gennery AR (2018). "Adenosine deaminase deficiency: a review". Orphanet Journal of Rare Diseases. 13 (1): 65. doi:10.1186/s13023-018-0807-5. PMC 5916829. PMID 29690908.
  2. ^ Arredondo-Vega FX, Santisteban I, Daniels S, Toutain S, Hershfield MS (oktobar 1998). "Adenosine deaminase deficiency: genotype-phenotype correlations based on expressed activity of 29 mutant alleles". American Journal of Human Genetics. 63 (4): 1049–59. doi:10.1086/302054. PMC 1377486. PMID 9758612.
  3. ^ Liebowitz J, Hellmann DB1, Schnappauf O (2019) Thirty years of followup in 3 patients with familial polyarteritis nodosa due to adenosine deaminase 2 deficiency. J Rheumatol
  4. ^ name=AV1998>Arredondo-Vega FX, Santisteban I, Daniels S, Toutain S, Hershfield MS (oktobar 1998). "Adenosine deaminase deficiency: genotype-phenotype correlations based on expressed activity of 29 mutant alleles". American Journal of Human Genetics. 63 (4): 1049–59. doi:10.1086/302054. PMC 1377486. PMID 9758612.
  5. ^ "Adenosine Deaminase (ADA) Deficiency". Arhivirano s originala, 12. 2. 2008. Pristupljeno 28. 2. 2008.
  6. ^ p347, The Immune System Peter Parham, Garland Science, London and New York, 2009
  7. ^ Booth Claire; Hershfield Mike; Notarangelo Luigi; Buckley Rebecca; Hoenig Manfred; Mahlaoui Nizar; Cavazzana-Calvo Marina; Aiuti Alessandro; Gaspar H. Bobby (2007). "Management options for adenosine deaminase deficiency; proceedings of the EBMT satellite workshop (Hamburg, March 2006)". Clinical Immunology. 123 (2): 139–147. doi:10.1016/j.clim.2006.12.009. PMID 17300989.
  8. ^ Naam, Ramez (3. 7. 2005). "'More Than Human' - New York Times". The New York Times. Pristupljeno 28. 2. 2008.
  9. ^ House, Douglas W., (1 April 2016) European Ad Comm backs Glaxo's stem cell therapy Strimvelis for rare autoimmune disorder, Seeking Alpha, Retrieved 13 April 2016
  10. ^ "Summary of opinion1 (initial authorisation) Strimvelis" (PDF). European Medicines Agency. 1. 4. 2016. str. 1–2. Arhivirano s originala (PDF), 28. 1. 2018. Pristupljeno 13. 4. 2016.
  11. ^ Motulsky A, Gartler S. "Biographical Memoirs: Eloise R. Giblett". National Academy of Sciences.
  12. ^ Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom : 0

vanjski linkovi

Šablon:Imunski poremećaji Šablon:Metabolička patologija purina, pirimidina, porfirina i bilirubina