Izvorno su naseljavali područja oko istočnih Velikih jezera. Sredinom 16. stoljeća formirali su savez sa uređenjem Konfederacije (Iroquois League sa pet plemena). U 1722. pridružilo im se i pleme Tuscarora. Procjenjuje se da ih je oko 1600. godine bilo oko 5.500, iz pet plemena i oko 5.000 ljudi iz plemena Tuscaror.
Mooney je njihov broj sveo na svega 5.000. Potomci Irokeza danas žive po rezervatima u New Yorku, Ontariju, Wisconsinu i Oklahomi. Poznati su kao radnici na velikim visinama, radeći na sklapanju čeličnih konstrukcija nebodera. U 1990. bilo ih je oko 50. 000.
Pretpostavlja se da je Savez Irokeza sklopljen oko 1570 godine. vjerojatno na području rijeke Saint Lawrence. U tom periodu oni su protjerali niz plemena koja su kasnije stvorila saveza Hurona. Savez je prema predaji nastao govorom koji je započeo Dekanawida (ili Deganawida; po nekima bio je Huron) Savez se kasnije posvetio ratovima protiv svojih susjeda. U prvoj polovini sedamnaestog stoljeća otjerali su Conestoge s rijeke Susquehanna, njihovih bliskih rođaka. U daljnjim napadima (1648-1650) porazili su,uz pomoć pušaka i bolesti boginja plemena saveza Huron.[2][3][4]
Narod (Tobacco Nation) uništili su 1649.; Neutralni Narod (Neutral Nation; 1650-51); Erie (1653-56). Kasnije su stradali i Indijanci Illinois i Delaware u prvoj polovici 18. stoljeća. Poharali su i čitavu Virginiju. Na jugu su ih ipak zaustavili Cherokee i Catawba, te Ojibwe na zapadu. Irokezi su bili gorki neprijatelji Francuza, klasičnih saveznika i prijatelja kanadskih Hurona i Abenaka. Oni su bili saveznici Holanđana i kasnije Engleza. Od njih su dobivali vatreno oružje i artikle za trgovinu. U vrijeme Američke revolucije većina Irokeza bila je na engleskoj strani, no Amerikanci su dobili rat pa su domaći morali otići u Ontarijo, gdje i danas mnogi žive. Mnogi Onondaga i Seneca ostali su na rezervatima u New Yorku, dok su Oneide kasnije preseljeni u Wisconsin.
Konfederacija je, zbog razdvajajućeg položaja između francuskih i engleskih doseljenika, posebnu ulogu imala u 17. stoljeću, pa je u 18. imala značajnu političku i ekonomsku ulogu na američkom sjeveroistoku. U međusobnim sukobima britanskih i francuskih doseljenika bili su saveznici Britanaca, a i u Američkom ratu za nezavisnost, većina Irokeza borila se na britanskoj strani. Nakon rata, protjerivani su iz svojih područja i naseljavali se uglavnom u rezervatima.
Cayuga, "Goioguen-aga" (Ljudi-koji-izlaze-iz-skakavaca), naseljavali su krajeve između plemena Seneca na zapadu i centralnih Onondaga. U Konfederaciji označavani su kao "Oni koji su velike lule", (lule mira – kalumeti).
Mohawk zvani Ganienge-haga, žive najistočnije, a danas sebe zovu Kanienkehaka; novija varijanta je "Ljudi krmenovog mjesta". Oni su "Čuvari istočnih vrata" indijanskih područja.
Oneida ili "Oneniote-aga" , drugo je pleme s istoka, odnosno zapadni su susjedi Mohawka ("Stojeći kameni ljudi")
Onondaga je središnja grupa; selo Onondaga imalo je ulogu današnjeg glavnog grada. Ranije su nazivani Onondage-ga ("Ljudi planinskog mjesta"). U Konfederaciji zvali su ih "Čuvari vatre".
Seneca su bili „Čuvari zapadnih vrata“; "Tsonontowaga" ili "Tsonnontouan", ("Veliki planinski ljudi"). Tretirani su kao zapadna predstraža Konfederacije.[5][6]
Prema Lee Sultzmanu, 1600. ih je bilo oko 20.000, uključujući svih pet plemena.
Prvih pet navedenih nacija sastojalo se od izvornih Pet Nacija (popisanih od istoka do zapada, budući da su bile orijentirane na izlazak Sunca); Tuscarora je postala šesta nacija 1722.
