Antigeni koji su najodgovorniji za gubitak transplantata su HLA-DR (prvih šest mjeseci), HLA-B (prve dvije godine) i HLA-A (dugotrajno preživljavanje).[1] Dobro podudaranje ovih antigena između domaćina i donora je najkritičnije za postizanje preživljavanja transplantata.
HLA-DR je također uključen u nekoliko autoimunskih stanja, podložnost bolestima i otpornost na bolesti. Takođe je blisko povezan sa HLA-DQ i ova veza često otežava rješavanje faktora koji je više uzročnik bolesti.
HLA-DR molekule se povećavaju kao odgovor na signalizaciju. U slučaju infekcija, peptid (kao što je peptid stafilokoknog enterotoksina I) je vezan za DR molekulu i predstavljen na nekoliko od velikog broja receptora T-ćelija koji se nalaze na T-pomoćnim ćelijama. Ove ćelije se zatim vezuju za antigene na površini B-ćelija, stimulišući proliferaciju B-ćelija.
Funkcija
Datoteka:DR Pept TCR.JPG Ilustracija DR receptora koji predstavlja antigen TCR na T-pomoćnoj ćeliji
Primarna funkcija HLA-DR je da prezentira peptidne antigene, potencijalno stranog porijekla, imunskom sistemu u svrhu izazivanja ili supresije T-(pomoćnika)- ćelijske reakcije koje na kraju dovode do proizvodnje antitijela protiv istog peptidnog antigena. Ćelije koje prezemntiraju antigen (makrofagi, B-ćelije i dendritke ćelije) su ćelije u kojima se obično nalaze DR. Povećana količina DR 'antigena' na površini ćelije često je odgovor na stimulaciju, te je stoga DR također marker za imunsku stimulaciju.
Struktura
HLA-DR je αβ heterodimer, receptor ćelijske površine, čija svaka podjedinica sadrži dva ekstracelularna domena, domen koji se proteže kroz membranu i citoplazmatski rep. I α i β lanci su usidreni u membrani. N-terminalni domen zrelog proteina formira alfa-heliks koji čini izloženi dio veznog žlijeba, C-terminalnicitoplazmatski region je u interakciji sa drugim lancem, formirajući beta-list ispod žlijeba za vezivanje koji se proteže do ćelijske membrane. Većina peptidnih kontaktnih pozicija nalazi se u prvih 80 ostataka svakog lanca.
Genetika
Genetika HLA-DR je složena. HLA-DR je kodiran sa nekoliko lokusa i nekoliko 'gena' različitih funkcija na svakom lokusu. DR α-lanac je kodiran pomoću lokusa HLA-DRA. Za razliku od ostalih DR lokusa, funkcionalne varijacije u zrelim DRA genskim proizvodima su odsutne. (Napomena: vidi tabelu Broj varijantnih alela HLA-DR lokusa- smanjuje potencijalne funkcionalne kombinacije sa ~1400 na ~400 (tabela nije tačna jer se novi aleli neprestano dodaju; nisu svi novi aleli funkcionalne varijante zrelih podjedinica).
28 (od 75): Najčešći DR-DQ haplotipovi kod Amerikanaca evropskog porijekla
Ligand (stafilokokni enterotoksiin 1-C peptid:pkyvkqntlklat) unutar vezujućeg džepa u DR αβ101
DR β-lanac[3] je kodiran sa četiri lokusa, međutim ne više
od tri funkcionalna lokusa prisutna su u jednoj jedinki, a ne više od dva na jednom hromosomu. Ponekad osoba može imati samo dvije kopije istog lokusa, DRB1*. HLA-DRB1 lokus je sveprisutan i kodira veoma veliki broj funkcionalno varijabilnih genskih proizvoda (HLA-DR1 do HLA-DR17). HLA-DRB3 lokus kodira HLA-DR52 specifičnost, umjereno je varijabilan i promjenjivo je povezan sa određenim HLA-DRB1 tipovima. HLA-DRB4 lokus kodira HLA-DR53 specifičnost, ima neke varijacije i povezan je sa određenim HLA-DRB1 tipovima. HLA-DRB5 lokus kodira HLA-DR51 specifičnost, koja je obično nepromjenjiva i povezana je sa HLA-DR2 tipovima.
Pitanja nomenklature. Neke starije studije mogu se odnositi na DR15 ili 16 kao DR2, a DQ5 i DQ6 kao DQ1, stoga se haplotip DR2-DQ1 obično odnosi na DR15-DQ6, ali se može odnositi na DR16-DQ5. DR5 se koristi za upućivanje na DR11 i DR12, u kom slučaju se može koristiti DQ3. U ovim slučajevima DQ3 se gotovo uvijek može protumačiti kao DQ7, ali DR5 je najčešće DR11, a rjeđe DR12. Slični problemi postoje za DR6 u odnosu na DR13 i DR14. DR6-DQ1 se može odnositi na DR13-DQ6 ili rjeđe DR14-DQ5, ali DR6-DQ3 ili DR6-DQ7 općenito se odnosi na DR13-DQ7. Čak i starija literatura ima zbunjujuće oznake. Gledajući promjenu povezanosti bolesti sa poboljšanim testiranjem, možemo vidjeti kako se nomenklatura HLA razvijala tokom vremena.
1DRB3, DRB4, DRB5 kod ljudi su varijabilno prisutni
Evolucija i frekvencije alela
Postoji visok nivo diverziteta alela kod HLA DRB1, drugi je nakon HLA-B lokusa po broju alelnih varijanti. Ova dva lokusa su sa najvećom stopom varijacije sekvence unutar ljudskog genoma. To znači da HLA-DRB1 brzo evoluira, mnogo brže od gotovo svih drugih lokusa koji kodiraju proteine. Velik dio varijacija kod HLA DRB1 javlja se na pozicijama kontakta peptida u žlijebu za vezivanje, kao rezultat toga mnogi aleli mijenjaju način na koji DR vezuje peptidne ligande i mijenja repertoar koji svaki receptor može vezati.
To znači da je većina promjena funkcionalne prirode, te da su stoga pod selekcijom. U HLA regiji, geni su pod heterozigotnom ili balansirajućom selekcijom, iako se čini da su određeni aleli pod pozitivnom ili negativnom selekcijom, bilo u prošlosti ili sadašnjosti
HLA općenito evoluira putem procesa konverzija gena, što je oblik kratke udaljenosti ili 'neuspjele' genetička rekombinacija. Funkcionalni motivi u genima razmjenjuju se, kako bi se formirali novi aleli, a često i nove, funkcionalno različite DR izoforme. HLA-DR predstavlja ekstremni primjer ovoga. Istraživanje X-vezanih lokusa otkriva da je većina ljudskih lokusa podvrgnuta fiksaciji u posljednjih 600.000 godina, a diploidni lokusi su prošli značajan dio fiksacije u tom vremenskom periodu.
Nivo duboke divergencije na X-vezanim lokusima ukazuje da su lokusi bili blizu fiksacije ili fiksirani na kraju ljudskog populacijskog uskog grla prije 100.000 do 150.000 godina. HLA-DR lokus predstavlja veliki izuzetak od ovog zapažanja.[5] Na osnovu distribucije glavnih grupacija u ljudskoj populaciji moguće je tvrditi da je više od deset glavnih varijanti preživjelo populacijski usko grlo. Ovo zapažanje podržano je konceptom koeficijenta heterozigotne selekcije koji djeluje na HLA-DR i na HLA-DRB1 lokusu u većoj mjeri u odnosu na HLA-DQB1 i HLA-DPB1 . Većina HLA alela prisutnih u ljudskoj populaciji može se objasniti konverzijom gena između ovih drevnih predačkih tipova,[6] od kojih neki opstaju u postojećoj populaciji.
^Klitz W, Maiers M, Spellman S, Baxter-Lowe LA, Schmeckpeper B, Williams TM, Fernandez-Vina M (2003). "New HLA haplotype frequency reference standards: high-resolution and large sample typing of HLA DR-DQ haplotypes in a sample of European Americans". Tissue Antigens. 62 (4): 296–307. doi:10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x. PMID12974796.
^ abMarsh, S. G.; Albert, E. D.; Bodmer, W. F.; Bontrop, R. E.; Dupont, B.; Erlich, H. A.; Fernández-Viña, M.; Geraghty, D. E.; Holdsworth, R.; Hurley, C. K.; Lau, M.; Lee, K. W.; Mach, B.; Maiers, M.; Mayr, W. R.; Müller, C. R.; Parham, P.; Petersdorf, E. W.; Sasazuki, T.; Strominger, J. L.; Svejgaard, A.; Terasaki, P. I.; Tiercy, J. M.; Trowsdale, J. (2010). "Nomenclature for factors of the HLA system, 2010". Tissue Antigens. 75 (4): 291–455. doi:10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x. PMC2848993. PMID20356336.
Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, et al. (2004). "HIV/SIV escape from immune surveillance: focus on Nef". Curr. HIV Res. 2 (2): 141–51. doi:10.2174/1570162043484924. PMID15078178.
Nong Y, Kandil O, Tobin EH, et al. (1991). "The HIV core protein p24 inhibits interferon-gamma-induced increase of HLA-DR and cytochrome b heavy chain mRNA levels in the human monocyte-like cell line THP1". Cell. Immunol. 132 (1): 10–6. doi:10.1016/0008-8749(91)90002-S. PMID1905983.
Rosenstein Y, Burakoff SJ, Herrmann SH (1990). "HIV-gp120 can block CD4-class II MHC-mediated adhesion". J. Immunol. 144 (2): 526–31. PMID1967269.
Callahan KM, Fort MM, Obah EA, et al. (1990). "Genetic variability in HIV-1 gp120 affects interactions with HLA molecules and T cell receptor". J. Immunol. 144 (9): 3341–6. PMID1970352.
Koppelman B, Cresswell P (1990). "Rapid nonlysosomal degradation of assembled HLA class II glycoproteins incorporating a mutant DR alpha-chain". J. Immunol. 145 (8): 2730–6. PMID2212658.
Diamond DC, Sleckman BP, Gregory T, et al. (1988). "Inhibition of CD4+ T cell function by the HIV envelope protein, gp120". J. Immunol. 141 (11): 3715–7. PMID2846691.
Tjernlund U, Scheynius A, Johansson C, et al. (1989). "T-cell response to purified protein derivative after removal of Langerhans' cells from epidermal cell suspensions containing keratinocytes expressing class II transplantation antigens". Scand. J. Immunol. 28 (6): 667–73. doi:10.1111/j.1365-3083.1988.tb01500.x. PMID3266023. S2CID25824282.
Andrieu JM, Even P, Venet A (1986). "AIDS and related syndromes as a viral-induced autoimmune disease of the immune system: an anti-MHC II disorder. Therapeutic implications". AIDS Research. 2 (3): 163–74. doi:10.1089/aid.1.1986.2.163. PMID3489470.
