H3K9me2

H3K9me2 je epigenetička modifikacija proteina za pakovanje DNK histona H3. To je oznaka koja ukazuje na dimwtilaciju na 9. lizinskom ostatku proteina histona H3. H3K9me2 je snažno povezan sa transkripcijskom represijom.[1][2] Nivoi H3K9me2 su viši pri tihom upoređivanju aktivnim genima u 10kb regiji koja okružuje početno mjesto transkripcije. Nivoi H3K9me2 su viši u tihom u poređenju s aktivnim genima u regiji od 10 kb koja okružuje početno mjesto transkripcije.[3] H3K9me2 potiskuje ekspresiju gena i pasivno, zabranjujući acetilaciju i deacetilaciju histona[4] kao zbog toga vezivanje RNK-polimeraze ili njenih regulatornih faktora, i aktivno, regrutovanjem transkripcujskih represora.[5][6] H3K9me2 je također pronađen u megabaznim blokovima, zvanim vrliki organizirani hromatinski K9 domeni (LOCKS), koji su primarno locirani u genski rijetkim regijama, ali također obuhvataju genske i međugenske intervale.[7][8][9][10] Njegovu sintezu kataliziraju G9a, G9a-liki protein i PRDM2.[1][2][11] H3K9me2 je važan za različite biološke procese uključujući posvećenost ćelijskom vezivanju,[9][12] reprogramiranje somatskih ćelija u indukovane pluripotentne matične ćelije,[13] regulaciju upalnog odgovora,[14][15] i ovisnost o upotrebi lijekova.[16]

Nomenklatura

H3K9me2 ukazuje na dimetilaciju lizina 9 na histonskoj proteinskoj podjedinici H3:[17]

Skraćenica Značenje
H3 Porodica histona H3
K Standardna skraćenica za lizin
9 Položaj aminokiselinskog ostatka

(računajući od N-kraja)

Mene Metil grupa
2 Broj dodatih metil grupa

Metilacija lizina

Razumijevanje histonskih modifikacija

Genomska DNK eukariotskih ćelija omotana je oko posebnih proteinskih molekula poznatih kao histoni. Kompleksi formirani petljom DNK poznati su kao hromatin. Osnovna strukturna jedinica hromatina je nukleosom: sastoji se od jezgarno oktamera histona (H2A, H2B, H3 i H4) kao i linkera histona i oko 180 baznih parova DNK. Ovi jedarni histoni su bogati ostacima lizina i arginina. Karboksilni (C) terminal ovih histona doprinosi interakcijama histon-histon, kao i interakcijama histon-DNK. Nabijeni repovi amino (N) terminala su mjesto posttranslacijske modifikacije, kao što je ono koje se vidi u H3K9me2.[18][19]

Epigenetičke implikacije

Posttranslacijska modifikacija histonskih repova bilo kompleksima za modifikaciju histona ili kompleksima za remodeliranje hromatina se tumače od strane ćelije i dovode do složenog, kombinatornog transkripcijskog izlaza. Smatra se da histonski kod diktira ekspresiju gena kompleksnom interakcijom između histona u određenoj regiji.[20] Sadašnje razumijevanje i tumačenje histona dolazi iz dva projekta velikih razmjera: ENCODE i Epigenomic roadmapa.[21] Svrha epigenomske studije bila je istražiti epigenetičke promjene u cijelom genomu. Ovo je dovelo do stanja hromatina koja definiraju genomske regije, grupisanjem interakcija različitih proteina i/ili histonskih modifikacija zajedno. Stanja hromatina su istraživana u ćelijama roda Drosophila posmatranjem lokacije vezivanja proteina u genomu. Upotreba imunoprecipitacije hromatina (ChIP)-sekvenciranja otkrila je regije u genomu koje karakteriziraju različito pruganje.[22] Različiti razvojni stadiji su profilisani i kod Drosophila, a naglasak je stavljen na relevantnost modifikacije histona.[23] Uvid u dobijene podatke doveo je do definicije stanja hromatina na osnovu modifikacija histona.[24] Određene modifikacije su mapirane i vidjelo se da se obogaćivanje lokaliziralo u određenim genomskim regijama. Pronađeno je pet jezgri histonskih modifikacija, a svaka je povezana s različitim funkcijama stanica.

Ljudski genom je označen stanjima hromatina. Ova označena stanja mogu se koristiti kao novi načini za označavanje genoma neovisno o sekvenci genoma u osnovi. Ova nezavisnost od sekvence DNK pojačava epigenetsku prirodu histonskih modifikacija. Stanja hromatina su takođe korisna u identifikaciji regulatornih elemenata koji nemaju definisanu sekvencu, kao što su pojačivači. Ovaj dodatni nivo napomene omogućava dublje razumijevanje regulacije gena specifične za ćeliju.[25]

Klinički značaj

Zavisnost

Također pogledajte: Zavisnost § Neuroepigenetički mehanizmi

Hronična izloženost ovisnosti dovodi do ΔFosB posredovane represije G9a i smanjene dimetilacije H3K9 u nucleus accumbens, što zauzvrat uzrokuje dendritsku arborizaciju, izmijenjena sinapsna proteinska ekspresija i povećano ponašanje u potrazi za lijekom.[26][27] Nasuprot tome, akumalna hiperekspresija G9a rezultira značajno povećanom dimetilacijom H3K9 i blokira indukciju ovog neuralnog i plastičnost ponašanja hroničnom upotrebom lijekova,[16][26][28][29] koji se javlja putem H3K9me2 posredovane represije transkripcijskog faktora za ΔFosB i H3K9me2 posredovane represije različitih ΔFosB transkripcijskih ciljeva (npr. CDK5).

Reference=

  1. ^ a b "H3K9me2". HIstome: The Histone Infobase. Arhivirano s originala, 12. 6. 2018. Pristupljeno 8. 6. 2018.
  2. ^ a b Nestler EJ (august 2015). "Role of the Brain's Reward Circuitry in Depression: Transcriptional Mechanisms". International Review of Neurobiology. 124: 151–70. doi:10.1016/bs.irn.2015.07.003. PMC 4690450. PMID 26472529. Chronic social defeat stress decreases expression of G9a and GLP (G9a-like protein), two histone methyltransferases that catalyze the dimethylation of Lys9 of histone H3 (H3K9me2) (Covington et al., 2011), a mark associated with gene repression.
  3. ^ Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, et al. (maj 2007). "High-resolution profiling of histone methylations in the human genome". Cell. 129 (4): 823–37. doi:10.1016/j.cell.2007.05.009. PMID 17512414.
  4. ^ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S, et al. (juli 2008). "Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome". Nature Genetics. 40 (7): 897–903. doi:10.1038/ng.154. PMC 2769248. PMID 18552846.
  5. ^ Shinkai Y, Tachibana M (april 2011). "H3K9 methyltransferase G9a and the related molecule GLP". Genes & Development. 25 (8): 781–8. doi:10.1101/gad.2027411. PMC 3078703. PMID 21498567.
  6. ^ Zhang T, Termanis A, Özkan B, Bao XX, Culley J, de Lima Alves F, et al. (april 2016). "G9a/GLP Complex Maintains Imprinted DNA Methylation in Embryonic Stem Cells". Cell Reports. 15 (1): 77–85. doi:10.1016/j.celrep.2016.03.007. PMC 4826439. PMID 27052169.
  7. ^ Filion GJ, van Steensel B (januar 2010). "Reassessing the abundance of H3K9me2 chromatin domains in embryonic stem cells". Nature Genetics. 42 (1): 4, author reply 5–6. doi:10.1038/ng0110-4. PMID 20037608.
  8. ^ McDonald OG, Wu H, Timp W, Doi A, Feinberg AP (juli 2011). "Genome-scale epigenetic reprogramming during epithelial-to-mesenchymal transition". Nature Structural & Molecular Biology. 18 (8): 867–74. doi:10.1038/nsmb.2084. PMC 3150339. PMID 21725293.
  9. ^ a b Wen B, Wu H, Shinkai Y, Irizarry RA, Feinberg AP (februar 2009). "Large histone H3 lysine 9 dimethylated chromatin blocks distinguish differentiated from embryonic stem cells". Nature Genetics. 41 (2): 246–50. doi:10.1038/ng.297. PMC 2632725. PMID 19151716.
  10. ^ Jørgensen HF, Fisher AG (mart 2009). "LOCKing in Cellular Potential". Cell Stem Cell. 4 (3): 192–4. doi:10.1016/j.stem.2009.02.007. PMID 19265653.
  11. ^ "Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-9 specific 3". HIstome: The Histone Infobase. Arhivirano s originala, 12. 6. 2018. Pristupljeno 8. 6. 2018.
  12. ^ Chen X, Skutt-Kakaria K, Davison J, Ou YL, Choi E, Malik P, et al. (novembar 2012). "G9a/GLP-dependent histone H3K9me2 patterning during human hematopoietic stem cell lineage commitment". Genes & Development. 26 (22): 2499–511. doi:10.1101/gad.200329.112. PMC 3505820. PMID 23105005.
  13. ^ Rodriguez-Madoz JR, San Jose-Eneriz E, Rabal O, Zapata-Linares N, Miranda E, Rodriguez S, et al. (2017). "Reversible dual inhibitor against G9a and DNMT1 improves human iPSC derivation enhancing MET and facilitating transcription factor engagement to the genome". PLOS ONE. 12 (12): e0190275. Bibcode:2017PLoSO..1290275R. doi:10.1371/journal.pone.0190275. PMC 5744984. PMID 29281720.
  14. ^ Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, et al. (novembar 2019). "Epigenetic Regulation of Vascular Smooth Muscle Cells by Histone H3 Lysine 9 Dimethylation Attenuates Target Gene-Induction by Inflammatory Signaling". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 39 (11): 2289–2302. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312765. PMC 6818986. PMID 31434493.
  15. ^ Fang TC, Schaefer U, Mecklenbrauker I, Stienen A, Dewell S, Chen MS, et al. (april 2012). "Histone H3 lysine 9 di-methylation as an epigenetic signature of the interferon response". The Journal of Experimental Medicine. 209 (4): 661–9. doi:10.1084/jem.20112343. PMC 3328357. PMID 22412156.
  16. ^ a b Kennedy PJ, Feng J, Robison AJ, Maze I, Badimon A, Mouzon E, et al. (april 2013). "Class I HDAC inhibition blocks cocaine-induced plasticity by targeted changes in histone methylation". Nature Neuroscience. 16 (4): 434–40. doi:10.1038/nn.3354. PMC 3609040. PMID 23475113.
  17. ^ Huang, Suming; Litt, Michael D.; Ann Blakey, C. (2015). Epigenetic Gene Expression and Regulation. str. 21–38. ISBN 9780127999586.
  18. ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (decembar 2007). "Multivalent engagement of chromatin modifications by linked binding modules". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 8 (12): 983–94. doi:10.1038/nrm2298. PMC 4690530. PMID 18037899.
  19. ^ Kouzarides T (februar 2007). "Chromatin modifications and their function". Cell. 128 (4): 693–705. doi:10.1016/j.cell.2007.02.005. PMID 17320507.
  20. ^ Jenuwein T, Allis CD (august 2001). "Translating the histone code". Science. 293 (5532): 1074–80. doi:10.1126/science.1063127. PMID 11498575. S2CID 1883924.
  21. ^ Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, Guigó R, Gingeras TR, Margulies EH, et al. (The ENCODE Project Consortium) (juni 2007). "Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project". Nature. 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007Natur.447..799B. doi:10.1038/nature05874. PMC 2212820. PMID 17571346.
  22. ^ Filion GJ, van Bemmel JG, Braunschweig U, Talhout W, Kind J, Ward LD, et al. (oktobar 2010). "Systematic protein location mapping reveals five principal chromatin types in Drosophila cells". Cell. 143 (2): 212–24. doi:10.1016/j.cell.2010.09.009. PMC 3119929. PMID 20888037.
  23. ^ Roy S, Ernst J, Kharchenko PV, Kheradpour P, Negre N, Eaton ML, et al. (modENCODE Consortium) (decembar 2010). "Identification of functional elements and regulatory circuits by Drosophila modENCODE". Science. 330 (6012): 1787–97. Bibcode:2010Sci...330.1787R. doi:10.1126/science.1198374. PMC 3192495. PMID 21177974.
  24. ^ Kharchenko PV, Alekseyenko AA, Schwartz YB, Minoda A, Riddle NC, Ernst J, et al. (mart 2011). "Comprehensive analysis of the chromatin landscape in Drosophila melanogaster". Nature. 471 (7339): 480–5. Bibcode:2011Natur.471..480K. doi:10.1038/nature09725. PMC 3109908. PMID 21179089.
  25. ^ Kundaje A, Meuleman W, Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, et al. (Roadmap Epigenomics Consortium) (februar 2015). "Integrative analysis of 111 reference human epigenomes". Nature. 518 (7539): 317–30. Bibcode:2015Natur.518..317.. doi:10.1038/nature14248. PMC 4530010. PMID 25693563.
  26. ^ a b Robison AJ, Nestler EJ (October 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nature Reviews. Neuroscience. 12 (11): 623–37. doi:10.1038/nrn3111. PMC 3272277. PMID 21989194.
    Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
  27. ^ Nestler EJ (January 2014). "Epigenetic mechanisms of drug addiction". Neuropharmacology. 76 Pt B: 259–68. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC 3766384. PMID 23643695.
  28. ^ Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "Epigenetic regulation in drug addiction". Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 19 (3): 491–6. PMID 23020045.
  29. ^ Whalley K (decembar 2014). "Psychiatric disorders: a feat of epigenetic engineering". Nature Reviews. Neuroscience. 15 (12): 768–9. doi:10.1038/nrn3869. PMID 25409693.