Gomoljasta skleroza

Gomoljasta skleroza
(Tuberasta skleroza)
(Kompleksna gomoljasta skleroza)
(Bournevilleova bolest)
(TSC)
Slučaj gomoljaste skleroze sa angiofibromima lica u karakterističnom leptirastom obliku
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10Q85.1
ICD-9759.5
OMIM191100 OMIM: 613254
DiseasesDB13433
MedlinePlus000787
eMedicineneuro/386 derm/438 ped/2796 radio/723
GeneReviewsTuberous Sclerosis Complex
Tokom sredine gestacije, CLIP ćelije koje se nalaze u CGE stvaraju interneurone koji migriraju u korteks (gore desno). U TSC-u, CLIP ćelije stvaraju tumore mozga i korteksne gomolje. Rezultat su heterozigotne mutacije u TSC2
U prekomjernoj proliferaciji ćelija CLIP , stvaraju se tipovi ćelija korteksnog gomolja (tubera, narandžasti) kao i tumora mozga (crveno). Tokom progresije, alel za zdrave ćelije gubi se zbog faktora cnLOH, povećavajući proliferaciju tumora.[1]

Kompleks gomoljaste skleroze (TSC) je rijedak multisistemski autosomno dominantna nasljedna bolest koji uzrokuje rast nekancerskih tumora u ljudskom mozgu i drugim vitalnim organima, kao što su bubrezi, srce, jetra, oči, pluća i koža. Kombinacija simptoma može uključivati napade, intelektualnu nesposobnost, razvojno kašnjenje, probleme u ponašanju, abnormalnosti kože, bolesti pluća i bubrega.

TSC je uzrokovan mutacijom bilo kojeg od dva gena, TSC1 i TSC2, koji kodiraju proteine hamartin, odnosno tuberin, sa TSC2 mutacijama koje čine većinu i imaju tendenciju da izazovu teže simptome.[2] Ovi proteini deluju kao supresori rasta tumora, agensi koji regulišu ćelijsku proliferaciju i diferencijaciju.[3]

Prognoza je vrlo varijabilna i ovisi o simptomima, ali očekivano trajanje života je za mnoge normalno.[3] Prevalencija bolesti procjenjuje se na 7–12/100.000.[4] Bolest se često skraćeno naziva gomoljasta skleroza, što se odnosi na čvrste otekline u mozgu pacijenata, a prvi ju je opisao francuski neurolog Désiré-Magloire Bourneville 1880.[5]

Znakovi i simptomi

Fizičke manifestacije TSC-a nastaju zbog formiranja hamartija (malformirano tkivo kao što su korteksni gomolji), hamartoma (dobroćudnih izraslina kao što su facijalni angiofibromi i subependimski čvorići), i vrlo rijetko, kancerogeni hamartoblastom. Njihov efekat na mozak dovodi do neuroloških simptoma kao što su napadi, intelektualna invalidnost, kašnjenje u razvoju i problemi u ponašanju.

Neurološki

MRI-snimak TSC

Sa TSC povezana su tri tipa tumora mozga:

Klasične intrakranijske manifestacije TSC-a uključuju subependimske čvoriće i korteksne/subkorteksne gomolje.[6]

Gomolji su tipski trokutaste konfiguracije, sa vrhom usmjerenim prema komorama, a smatra se da predstavljaju žarišta abnormalne migracije neurona. Abnormalnosti T2 signala mogu nestati u odrasloj dobi, ali će i dalje biti vidljive na histopatološkoj analizi. Na magnetnoj rezonanciji (MRI), TSC pacijenti mogu ispoljavati i druge znakove koji su u skladu s abnormalnom migracijom neurona, kao što su radijalni trake bijele tvari hiperintenzivne na T2WI i heterotopna siva masa.

Subependimni čvorići sastoje se od abnormalnih, natečenih glijskih ćelija i bizarnih ćelija sa više jedara koje nisu određene za glijsko ili neuronsko porijeklo. Interponirano nervno tkivo nije prisutno. Ovi čvorovi imaju tendenciju kalcifikacije kako pacijent stari. Čvor koji se značajno povećava i raste tokom vremena treba smatrati sumnjivim za transformaciju u subependimni astrocitom džinovskih ćelija, koji se tipski razvija u regiji Monroovog foramena, u kojem postoji rizik od razvoja opstruktivnog hidrocefalusa.[7]

Vidi se promjenjiv stepen komornog proširenja, bilo opstruktivnog (npr. subependimnim čvorom u regiji Monroovog foramena) ili idiopatske prirode.

Neuropsihijatrijski

Oko 90% ljudi sa TSC dobija niz neurorazvojnih, bihevioralnih, psihijatrijskih i psihosocijalnih poteškoća. "Neuropsihijatrijski poremećaji povezani sa TSC" su skraćeno TAND. Ove poteškoće se rjeđe identificiraju i stoga se nedovoljno liječe u poređenju s neurološkim simptomima.[8] Većina problema povezana je sa ozbiljnijim intelektualnim kašnjenjem ili sa djetinjstvom i adolescencijom, a neki (naprimjer depresivno raspoloženje) mogu biti neprijavljeni ako osoba nije u stanju komunicirati. TAND se može istraživati i razmatrati na šest nivoa:

Najčešći problemi u ponašanju uključuju pretjeranu aktivnost, impulsivnost i poteškoće sa spavanjem. Česti su i anksioznost, promjene raspoloženja i teška agresija. Manje uobičajeni su depresivno raspoloženje, samopovređivanje i opsesivno ponašanje.[8]

Ljudima sa TSC se često dijagnosticiraju i psihijatrijski poremećaji: poremećaj iz spektra autizma (ASD), poremećaj pažnje i hiperaktivnost (ADHD), anksiozni poremećaj i depresivni poremećaj. TSC je jedan od najčešćih genetičkih uzroka poremećaja iz autističnog spektra, koji pogađa skoro polovinu ljudi s TSC. ASD je češći u TSC2 nego TSC1 i češći kod ranije i teže epilepsije i sa nižim intelektualnim sposobnostima. ADHD se skoro jednako često viđa u TSC kao i ASD (do polovine svih ljudi sa TSC). Anksiozni i depresivni poremećaji, kada se pojave, obično se dijagnosticiraju u ranoj odrasloj dobi i među onima koji su intelektualno sposobni da izraze svoja raspoloženja.[8] Shizofrenija (i simptomi poput halucinacija ili psihoza) nije češća u TSC-u nego u općoj populaciji.

Intelektualne sposobnosti ljudi sa TSC se veoma razlikuju. Oko 40-50% ima normalan IQ. Normalan koeficijent inteligencije vidi se mnogo češće kod TSC1 nego TSC2, a u jednoj studiji, duboka intelektualna ometenost uočena u 34% TSC2 u poređenju sa 10% TSC1. Mnoge studije su ispitivale da li su rani početak, tip i težina epilepsije povezani sa intelektualnim sposobnostima. Akademski problemi se javljaju čak i kod ljudi sa TSC koji imaju normalne intelektualne sposobnosti. To su često specifični poremećaji učenja kao što je diskalkulija (nerazumijevanje matematike), ali također uključuju druge aspekte koji utiču na školski/akademski život, kao što su anksioznost, nedostatak društvenih vještina ili nisko samopoštovanje.[8]

Otprilike polovina ljudi sa TSC, kada se procijene neuropsihološke vještine, nalazi se u donjem 5. percentilu u nekim područjima, što ukazuje na ozbiljno oštećenje. To uključuje probleme sa pažnjom (naprimjer, mogućnost koncentracije na dvije odvojene stvari kao što su gledanje i slušanje), pamćenje (posebno podsjećanje, Verbalna i prostorna radna memorija i izvršna funkcija (naprimjer, planiranje, samokontrola, kognitivna fleksibilnost ).[8]

psihosocijalni uticaji TSC-a uključuju nisko samopoštovanje i samoefikasnost kod pojedinca, i opterećenje porodice suočavanje sa složenim i nepredvidivim poremećajem .[8]

Varijabilnost

Pogođeni sa TSC-om mogu imati nijedan ili sve kliničke znakove o kojima je bilo riječi gore. Sljedeća tabela prikazuje prevalenciju nekih kliničkih znakova kod osoba s dijagnozom TSC.

Učestalost znakova kod djece sa TSC, prema dobnim skupinama [9]

Genetika

TSC nasljeđuje se na autosomno dominantan način.

TSC je genetički poremećaj sa autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja, varijabilnom ekspresivnošću i nekompletnom penetrabilnošću.[10] Dvije trećine slučajeva TSC-a posljedica je sporadičnih genetičkih mutacija, a ne nasljeđivanja, ali ih njihovo potomstvo može od njih naslijediti. Sadašnji genetički testovi imaju poteškoća u lociranju mutacije kod otprilike 20% osoba kojima je dijagnosticirana bolest. Do sada je mapiran na dva genska lokusa, TSC1 i TSC2.[11]

TSC1 kodira protein hamartin, a nalazi se na hromosomu 9 q34 i otkriven je 1997. godine.[12] TSC2 kodira protein tuberin, a gen se nalazi na hromosomu 16, pozicija p13.3; otkriven 1993.[13] TSC2 je u susjedstvu sa PKD1, genom uključenim u jedan oblik policistaste bolesti bubrega (PKD). Ogromna delecija koja utiče na oba gena može predstavljati 2% osoba sa TSC-om, koje također razviju policistastu bolest bubrega u djetinjstvu.[14] TSC2 je povezan sa težim oblikom TSC.[15] Međutim, razlika je suptilna i ne može se koristiti za kliničku identifikaciju mutacije. Procjene udjela TSC uzrokovanih "TSC2" kreću se od 55% do 90%.[2]

I TSC1 i TSC2 su geni supresije tumora koji funkcionišu prema Knudsonovoj hipotezi o "dva pogotka". To jest, druga nasumična mutacija se mora dogoditi prije nego što se tumor može razviti. Ovo objašnjava zašto, uprkos visokoj penetrabilnosti, TSC ima široku ekspresivnost.

Hamartin
Identifikatori
SimbolTSC1
NCBI gen7248
HGNC12362
OMIM605284
RefSeqNM_000368
UniProtQ92574
Ostali podaci
LokusHrom. 9 q34
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro
Tuberin
Identifikatori
SimbolTSC2
NCBI gen7249
HGNC12363
OMIM191092
RefSeqNM_000548
UniProtP49815
Ostali podaci
LokusHrom. 16 p13.3
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro

Patofiziologija

Hamartin i tuberin funkcioniraju kao kompleks koji je uključen u kontrolu rasta i diobe ćelija. Čini se da kompleks stupa u interakciju sa RHEB GTPazama, čime ga sekvestrira od aktiviranja mTOR-signalizacije, dijela signalnog puta faktora rasta (insulin). Dakle, mutacije na lokusima "TSC1" i "TSC2" rezultiraju gubitkom kontrole nad rastom i diobom čelija, a samim tim i predispozicijom za stvaranje tumora. TSC utiče na tkiva iz različitih zametnih slojeva. Mogu se pojaviti kožne i visceralne lezije, uključujući angiofibrom, srčane rabdomiome i angiomiolipome bubreg[]a. Lezije centralnog nervnog sistema (CNS) -koje se vide kod ovog poremećaja uključuju hamartome korteksa, hamartome zidova komora i subependimne tumore džinovskih ćelija, koji se tipski razvijaju u blizini Monroovih foramena.

Molekulskogenetičke studije definirale su najmanje dva lokusa za TSC. Kod TSC1, abnormalnost je lokalizirana na hromosomskom segmentu 9q34, ali priroda koiranog proteina, zvanog hamartin, ostaje nejasna. U TSC1 se ne javljaju misens mutacije. Kod TSC2, abnormalnosti gena su na hromosomu 16, krak p13. Ovaj gen kodira tuberin, protein koji aktivira gvanozin-trifosfatazu. Specifična funkcija ovog proteina je nepoznata. U TSC2 su prijavljeni svi tipovi mutacija; često se javljaju nove mutacije. Nekoliko razlika je još uočeno u kliničkim fenotipovima pacijenata sa mutacijom jednog ili drugog gena. Ćelije osoba sa patogenim mutacijama u TSC2 genu pokazuju abnormalnu akumulaciju glikogena koja je povezana sa iscrpljivanjem lizosoma i oštećenjem sposobnosti autofagije. Defektna degradacija glikogena putem autofagije-lizosoma je, barem djelomično, neovisna o poremećenoj regulaciji mTORC1 i obnavlja se, u kultiviranim ćelijama, kombinovanom upotrebom PKB/Akt i farmakoloških inhibitora mTORC1.[16]

Dijagnoza

Kompleks tuberozne skleroze dijagnosticira se kliničkim i genetičkim testovima. Postoji mnogo različitih mutacija u genima TSC1 i TSC2 koje su identifikovane kod osoba sa TSC. Patogena mutacija u genu sprječava stvaranje proteina ili ih inaktivira. Ako se pronađe takva patogena mutacija, samo to je dovoljno za dijagnozu TSC. Međutim, neke mutacije su manje jasne u svom djelovanju, pa stoga same po sebi nisu dovoljne za dijagnozu. Između 1/10 i 1/4 osoba sa TSC nema mutaciju koja se može identifikovati. Jednom kada se određena mutacija identifikuje kod nekoga sa TSC, ova se može koristiti za postavljanje sigurne dijagnoze kod drugih članova porodice..[17]

Za kliničku dijagnozu, ne postoji jedan znak koji je jedinstven (patognomija) za TSC, niti se svi znakovi vide kod svih pogođenih. Stoga se nekoliko znakova razmatra zajedno, klasificiranih kao glavne ili sporedne karakteristike. Osobi s dvije glavne karakteristike, ili jednom glavnom karakteristikom i najmanje dvije manje može se postaviti definitivna dijagnoza TSC-a. Ako je prisutna samo jedna glavna karakteristika ili najmanje dvije manje osobine, dijagnoza se smatra jedino mogućom.[17]

Dijagnostički kriteriji za kompleks gomoljaste skleroze [17]
Klavna svojstva
Lokacija Oznaka Pojavnost[18] Napomena
1 Koža Hipomelanotske pjege Dojenče – dijete Najmanje tri, prečnik najmanje 5 mm
2 Glava Angiofibromi lica ili fibrozni glaveni plak Dojenče – odrasla osoba Najmanje tri angiofibroma
3 Prsti ruke i noge Fibrom nokata Adolescent – odrasla osoba Najmanje dva
4 Koža Šagrenski flaster (vezivno tkivo nevus) Dijete
5 Oči Multipli retinski čvorićni hamartomi Dojenče
6 Mozak Korteksne displazije Fetus (uključuje gomolje i linije radijalne migracije moždane bijele tvari)
7 Mozak Subependimni čvor Dijete – adolescent
8 Mozak Subependimni džinovskoćelijski astrocitom Dijete – adolescent
9 Srce Srčani rabdomiom Fetus
10 Pluća Limfangioleiomiomatoza Adolescent – odrasla osoba
11 Bubrezi Bubrežni angiomiolipom Dijete – odrasla osoba Najmanje dva. Zajedno, 10 i 11 se računaju kao jedna glavna karakteristika.
Manje karakteristike
Lokacija Oznaka Napomena
1 Koža Lezijski kožni "konfeti".
2 Zubi Jame za zubnu caklinu Najmanje tri
3 Desni Intraoralni fibromi Najmanje dva
4 Oči Mrežnjačni ahromatski flaster
5 Bubrezi Multipl bubrežne ciste
6 Jetra, slezena i drugi organi Nebubrežni hamartom

TSC može se prvi put dijagnosticirati u bilo kojoj fazi života. Prenatalna dijagnoza je moguća slučajno ako se tumori srca otkriju tokom rutinskog ultrazvuka. U dojenačkoj dobi, epilepsija, posebno dojensački grčevi, ili kašnjenje u razvoju mogu dovesti do neuroloških testova. Bijele mrlje na koži također se mogu prvo primijetiti. U djetinjstvu, problemi u ponašanju i poremećaj spektra autizma mogu uputi na dijagnozu. Tokom adolescencije javljaju se problemi sa kožom. U odrasloj dobi mogu se razviti problemi s bubrezima i plućima. Pogođenom se također može dijagnosticirati u bilo kojoj dobi. kao rezultat genetičkog testiranja članova porodice druge pogođene osobe.[19]

Epidemiologija

TSC se javlja kod svih rasa i etničkih grupa, kod oba spola. Prevalencija živorođenih se procjenjuje na između 10 i 16 slučajeva na 100.000. Studija iz 1998 [4] procijenila je ukupnu prevalenciju stanovništva između oko 7 i 12 slučajeva na 100.000, pri čemu je više od polovine ovih slučajeva neotkriveno. Prije pronalaska CT-skeniranja za identifikaciju čvorova i gomolja u mozgu, vjerovalo se da je prevalencija mnogo niža, a bolest povezana s tim ljudima kojima je klinički dijagnosticirana smetnja u učenju, napadi i angiofibrom lica . Iako se još uvijek smatra da je rijetka bolest, TSC je uobičajen u poređenju sa mnogim drugim genetičkim bolestima, s najmanje milion osoba pogođenih širom svijeta.[9]

Historija

Désiré-Magloire Bourneville

TSC je prvi put došao do medicinske pomoći kada su dermatolozi opisali karakterističan osip na licu (1835. i 1850.). Potpuniji slučaj predstavio je von Recklinghausen (1862), koji je identificirao tumore srca i mozga kod novorođenčeta koje je samo kratko živjelo. Međutim, Bourneville (1880) je zaslužan za to što je prvi okarakterizirao bolest, skovao naziv "tuberozna skleroza", čime se dobio eponim Bournevilleovu bolest. Neurolog Vogt (1908) ustanovio je dijagnostičku trijadu epilepsije, idiotizma i adenom-sebaceuma (zastarjeli termin za angiofibrom lica).[20]

Simptomi su se periodično dodavali kliničkoj slici. Bolest kako se sada shvata je prvi u potpunosti opisao Gomez (1979). Izum medicinskog ultrazvuka, CT i MRI omogućio je ljekarima da pregledaju unutrašnje organe živih pacijenata i znatno poboljšao dijagnostičku sposobnost.

Reference

  1. ^ Oliver L. Eichmüller, Nina S. Corsini, Ábel Vértesy, Ilaria Morassut, Theresa Scholl, Victoria-Elisabeth Gruber, Angela M. Peer, Julia Chu, Maria Novatchkova, Johannes A. Hainfellner, Mercedes F. Paredes, Martha Feucht, Jürgen A. Knoblich (2022): Amplification of human interneuron progenitors promotes brain tumors and neurological defects, Science, VOL 375 (6579): 401; slika: Kellie Holoski)
  2. ^ a b Rendtorff ND, Bjerregaard B, Frödin M, Kjaergaard S, Hove H, Skovby F, Brøndum-Nielsen K, Schwartz M (oktobar 2005). "Analysis of 65 tuberous sclerosis complex (TSC) patients by TSC2 DGGE, TSC1/TSC2 MLPA, and TSC1 long-range PCR sequencing, and report of 28 novel mutations". Human Mutation. 26 (4): 374–83. doi:10.1002/humu.20227. PMID 16114042. S2CID 10571695.
  3. ^ a b "Tuberous Sclerosis Fact Sheet". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 6. 7. 2018. Pristupljeno 16. 12. 2018.
  4. ^ a b O'Callaghan FJ, Shiell AW, Osborne JP, Martyn CN (maj 1998). "Prevalence of tuberous sclerosis estimated by capture-recapture analysis". Lancet. 351 (9114): 1490. doi:10.1016/S0140-6736(05)78872-3. PMID 9605811. S2CID 9262685.
  5. ^ Brigo F, Lattanzi S, Trinka E, Nardone R, Bragazzi NL, Ruggieri M, et al. (decembar 2018). "First descriptions of tuberous sclerosis by Désiré-Magloire Bourneville (1840-1909)". Neuropathology. 38 (6): 577–582. doi:10.1111/neup.12515. PMID 30215888. S2CID 52269610.
  6. ^ Ridler K, Suckling J, Higgins N, Bolton P, Bullmore E (septembar 2004). "Standardized whole brain mapping of tubers and subependymal nodules in tuberous sclerosis complex". Journal of Child Neurology. 19 (9): 658–65. doi:10.1177/08830738040190090501. PMID 15563011. S2CID 23176067.
  7. ^ Rissardo, JamirPitton; Fornari Caprara, AnaLetícia (2020). "Tuberous sclerosis and foramen of Monro". Journal of Clinical Ophthalmology and Research (jezik: engleski). 8 (3): 128. doi:10.4103/jcor.jcor_108_19. ISSN 2320-3897.
  8. ^ a b c d e f g de Vries PJ, Wilde L, de Vries MC, Moavero R, Pearson DA, Curatolo P (septembar 2018). "A clinical update on tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders (TAND)". American Journal of Medical Genetics. Part C, Seminars in Medical Genetics. 178 (3): 309–320. doi:10.1002/ajmg.c.31637. PMC 6209538. PMID 30117265.
  9. ^ a b Curatolo P, ured. (2003). "Diagnostic Criteria". Tuberous Sclerosis Complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes. International review of child neurology. London: Mac Keith Press. ISBN 978-1-898683-39-1. OCLC 53124670.
  10. ^ Baraitser M, Patton MA (februar 1985). "Reduced penetrance in tuberous sclerosis". Journal of Medical Genetics. 22 (1): 29–31. doi:10.1136/jmg.22.1.29. PMC 1049373. PMID 3981577.
  11. ^ Young J, Povey S (juli 1998). "The genetic basis of tuberous sclerosis". Molecular Medicine Today. 4 (7): 313–9. doi:10.1016/S1357-4310(98)01245-3. PMID 9743993.
  12. ^ van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C, Nellist M, Janssen B, Verhoef S, et al. (august 1997). "Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34". Science. 277 (5327): 805–808. doi:10.1126/science.277.5327.805. PMID 9242607.
  13. ^ European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium (decembar 1993). "Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16". Cell. 75 (7): 1305–15. doi:10.1016/0092-8674(93)90618-Z. PMID 8269512. S2CID 29476292.
  14. ^ Brook-Carter PT, Peral B, Ward CJ, Thompson P, Hughes J, Maheshwar MM, Nellist M, Gamble V, Harris PC, Sampson JR (decembar 1994). "Deletion of the TSC2 and PKD1 genes associated with severe infantile polycystic kidney disease--a contiguous gene syndrome". Nature Genetics. 8 (4): 328–32. doi:10.1038/ng1294-328. PMID 7894481. S2CID 23793670.
  15. ^ Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN, Roberts PS, Nieto A, Chung J, Choy YS, Reeve MP, Thiele E, Egelhoff JC, Kasprzyk-Obara J, Domanska-Pakiela D, Kwiatkowski DJ (januar 2001). "Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs". American Journal of Human Genetics. 68 (1): 64–80. doi:10.1086/316951. PMC 1234935. PMID 11112665.
  16. ^ Pal R, Xiong Y, Sardiello M (februar 2019). "Abnormal glycogen storage in tuberous sclerosis complex caused by impairment of mTORC1-dependent and -independent signaling pathways". Proc Natl Acad Sci U S A. 116 (8): 2977–2986. doi:10.1073/pnas.1812943116. PMC 6386676. PMID 30728291.
  17. ^ a b c Northrup H, Krueger DA (oktobar 2013). "Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference". Pediatric Neurology. 49 (4): 243–54. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001. PMC 4080684. PMID 24053982.
  18. ^ Crino PB, Nathanson KL, Henske EP (septembar 2006). "The tuberous sclerosis complex". The New England Journal of Medicine. 355 (13): 1345–56. CiteSeerX 10.1.1.319.8438. doi:10.1056/NEJMra055323. PMID 17005952.
  19. ^ "Tuberous Sclerosis Complex". University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust. Arhivirano s originala, 16. 12. 2018. Pristupljeno 16. 12. 2018.
  20. ^ Curatolo P, ured. (2003). "Historical Background". Tuberous Sclerosis Complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes. International review of child neurology. London: Mac Keith Press. ISBN 978-1-898683-39-1. OCLC 53124670.

Vanjski linkovi

Commons logo
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: Gomoljasta skleroza


Šablon:Nedostaci unutarćelijskih signalnih peptida i proteina