Хофман прави първия си космически полет като специалист по мисията на полет STS-51D от 12 до 19 април1985 г., с космическата совалка „Дискавъри“. На тази мисия, той прави първата извънредна космическа разходка, в опит за спасяване на неизправен спътник.
Втори полет
Хофман прави своя втори космически полет като специалист по мисията STS-35, 2 до 10 декември, 1990 г., с космическата совалка „Колумбия“. Това е мисия на Spacelab със специализираната ултравиолетова астрономическа лаборатория „ASTRO-1“, проект за който д-р Хофман работи от 1982 г. насам.
Трети полет
Хофман прави третия си космически полет като командир на полезния товар и специалист на мисия STS-46, проведен от 31 юли до 8 август1992 г., с космическата совалка „Атлантис“. По време на тази мисия е пуснат в орбита Европейската възвръщаема транспортна платформа (EURECA) на ЕКА, съвместно с НАСА и Италианската космическа агенцията, за първия от 5-е предвидени полета. Хофман работи по този проект от 1987 г.
Четвърти полет
Хофман прави четвъртия си полет като член на екипажа на STS-61 от 2 до 13 декември1993 г. с космическата совалка „Индевър“. По време на този полет, телескопа „Хъбъл“ е хванат, ремонтиран и възстановен в пълния си капацитет по време на 5 космически разходки с 4 космонавти, включително Хофман.
Пети полет
За последен път Хофман е лети на STS-75 (22 февруари – 9 март1996 г.) с космическата совалка „Колумбия“. Това е 16-дневна мисия, чиято основна цел е свързаната спътникова система (TSS) и третият полет на САЩ с лабораторията по микрогравитация (USMP-3). По време на тази мисия, д-р Хофман става първият астронавт, налетял 1000 часа на борда на космическа совалка.
Сумарно време в космоса – 50 денонощия 11 часа 59 минути и 30 сек
В открития космос има 4 разходки, от които 1 е по време на полет STS-51D и 3 са по време на полет STS-61, с обща продължителност 25 часа и 12 минути.
Със завършването на петия си космически полет, д-р Хофман е регистрирал повече от 1211 часа и 21,5 милиона мили в космоса. Той е и първият евреин в космоса.