Барбара Пиърс е третото дете в семейството на Полин Робинсън (1896 – 1949) и съпруга ѝ Марвин Пиърс (1893 – 1969), който по-късно става президент на McCall Corporation, издател на популярните женски списанияRedbook и McCall's. Родена е в „Бут Мемориъл Хоспитал“ в Ню Йорк.
Израства в предградията на Ню Йорк. Завършва местното училище Rye Country Day Schooland, след което постъпва в пансиона за дами „Ашли Хол“.
Когато е на 16-годишна възраст, Барбара среща младия Буш на танци преди Коледа – по това време студент в академия „Филипс“, Масачузетс. След година и половина двамата се сгодяват, точно преди Буш да влезе в армията по време на Втората световна война като пилот на бомбардировачторпедоносец. Джордж и Барбара сключват брак на 6 януари1945 година. Техният брак, който приключва със смъртта ѝ на 17 април2018 година, е продължил 73 години, което е най-дълго просъществувалият брак на президент и първа дама в историята на САЩ.
