През 1519 г. наследява баща си, в началото под регентството на майка му Изабела д’Есте. През 1530 г. император Карл V издига Федерико на херцог.
Съпругата му Мария Палеологина умира през 1530 г. и той се жени на 16 ноември 1531 г. за нейната сестра Маргарита Палеологина (* 11 август 1510, † 28 декември 1556), племенница на маркграф Джовани Джорджо († 1533) от династията Палеолози.
През 1533 г. той наследява Маркграфство Монферат. През 1536 г. император Карл V го признава (като херцог). Между 1536 и 1559 г. към Херцогство Мантуа е присъединено Маркграфство Монферат.
Федерико II Гонзага започва около 1525 г. строежа на Палацо дел Те, който е обзаведен от Джулио Романо. Голямата сграда е жилище на Федерико и неговата любовница Изабела Боскети – племенница на големия държавник, дипломат и литератор Балдасаре Кастильоне.
От извънбрачната му връзка с Изабела Боскети (* ок. 1502, † сл. 1542) има един син и една дъщеря:
Алесандро Кауци Гонзага (* 1520, † 1580), държавен съветник на херцога на Мантуа – неговият племенник – и служи като военен на Дом Австрия във Фландрия.
Емилия Кауци Гонзага (* 1524, † 1573), омъжена за кондотиер Карло Гондзага (* 1523, † 1555), от 1530 г. 1. маркиз (маркграф) на Гацуоло, граф на Сан Мартино, господар на Досоло и commessaggio на провинция Мантуа в Ломбардия. Те имат множество деца.
Източници
Lisa Zeitz, Tizian, Teurer Freund. Tizian und Federico Gonzaga. Kunstpatronage in Mantua im 16. Jahrhundert. Dissertation München 1999. Michael Imhof Verlag, Petersberg. 256 Seiten. ISBN 3-932526-73-2