El matrimoniu empezó mal, pos dende'l primer alcuentru Sofía siente refugu pol so home. Enantes hubiera tao prometida col refináu Príncipe Fernando Felipe d'Orleans, fíu y herederu de Luis Felipe I de Francia, al llau del que'l Príncipe d'Orange nun tenía muncho que faer. Per otra parte, dambos consortes topetaben ideolóxicamente, una y bones la princesa wurtemburguesa yera una intelectual lliberal declarada, que repunaba l'absolutismu autoritariu, y bien especialmente l'exércitu.
Guillermu III nun s'ocupó n'entender la mentalidá de la so esposa, y nuna de les sos engarradielles torgó-y asistir a les conxustes intelectuales a les que la Reina consorte yera bien aficionada. La familia de Sofía compartía esti despreciu pol Rei holandés y la Reina Victoria del Reinu Xuníu, que caltenía correspondencia habitual cola Reina holandesa, que consideraba a Guillermu como «un gran patán de mala crianza». Tamién caltenía correspondencia col Emperador Napoleón III de Francia y con dellos científicos ya intelectuales europeos. Coles mesmes sofitaba a instituciones de caridá, la proteición de los animales y fomentó la construcción de parques públicos.
Nun contribuyó a crear sintonía ente dambos maríos que'l Rei Guillermu tuviera una llicenciosa vida carnal, y de cutiu echábase con cortesanes y favorites de la más baxa condición. Les desavenencies de la pareya fixéronse definitives al morrer el Príncipe Mauriciu de meninxitis. El Rei consideró a la reina Sofía responsable por nun querer que-y tratara'l médicu de la corte, nel qu'ella nun confiaba.
Dende 1850 Sofía trató de llograr l'anulación matrimonial del so maríu, lo que nun consiguió, y dende 1855 dambos vivieron separaos. Dende entós pasó llargues temporaes en Stuttgart, cola so propia familia. Morrió nel palaciu Huis ten Bosch, cerca de L'Haya en 1877. Por pidimientu de so, foi soterrada col so vistíu de boda, porque consideraba que dexara de vivir el día del so matrimoniu.
Del matrimoniu ente Guillermu III y Sofía de Wurtemberg nacieron:
Toos ellos morrieron primero que'l so padre, polo que Guillermu III contraería un segundu matrimoniu con Emma de Waldeck-Pyrmont pa garantizar la continuidá dinástica de la Casa d'Orange-Nassau.