في سنة 1516، وبفضل دعم البابا لاون العاشر (عمه، لكونه الابن البابوي ل«الرائع»)، نـُصـّب لورينزو على دوقية أوربينو، وأُزيح آل ديلا روفيري إثر حرب مكلفة وعبثية.
في سنة 1518، عندما تعرضت الدوقية لهجوم من جانب القوات البرية لآل ديلا روفيري المخلوعين لم يقدر لورينزو صد الهجوم وأصيب خلاله، وحسناً فعل بالتخلي عن قيادة الحرب لبرناردو دوفيزي دا بيبيينا (معروف باسم كاردينال بيبيينا)، كاتب موهوب ورجل في غاية الأناقة بقدر ما كان سيئاً كرجل حرب، والذي بدوره أجبرهم على التراجع.
توفي بعد أقل من شهرين من ولادة ابنته كاترين، وبوفاته عادت دوقية أوربينو إلى أسرة ديلا روفيري. والدوق ألساندرو دي ميديشي هو إبنه غير الشرعي من خادمة أمه سيمونيتا كوليفيكيو، ولكن هناك من يعتبر أن هذا الخبر مؤامرة لتغطية حقيقة أن ألساندرو ربما كان ثمرة حب بين خادمة سمراء والكاردينال جوليو دي ميديشي، الذي أصبح فيما بعد البابا كليمنس السابع.
قبره في مدفن آل ميديشي في كنيسة سان لورينزو بفلورنسا، وهو مزخرف مع الشروق والغروب، وصورته بثوب كوندوتييرو روماني (لا تشبه أبداً)، وكلها من أعمال مايكل أنجلو. لتشابه اسمه مع جدّه لورينزو الرائع (كلاهما اسمه لورينزو دي بييرو دي ميديشي) كثيراً ما يخلط بين قبريهما.
