بروتين منظم للغلوكوكيناز

بروتين منظم للغلوكوكيناز
المعرفات
الرمز GCKR
أنتريه 2646
HUGO 4196
أوميم 600842
RefSeq NM_001486
يونيبروت Q14397
بيانات أخرى
الموقع الكروموسومي Chr. 2 p23
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

البروتين المنظم للغلوكوكيناز (بالإنجليزية: Glucokinase regulatory protein)‏ ويُدعى اختصارًا GKRP، ويُعرف أيضًا باسم مُنظم الغلوكوكيناز (هيكسوكيناز 4) (بالإنجليزية: glucokinase (hexokinase 4) regulator)‏، هو بروتين ينتج في خلايا الكبد. يقوم GKRP بربط وتحريك الجلوكوكيناز (GK) ، وبالتالي السيطرة على كل من النشاط والموقع [1][2] داخل الخلايا لهذا الإنزيم الرئيسي لعملية استقلاب الجلوكوز .[3] 

GKRP هو بروتين 68 كيلو دالتون من 626 من الأحماض الأمينية. يتم ترميزها بواسطة جين  إكسون 19 ، GCKR ، على الذراع القصير للكروموسوم 2   (2p23).  تم اكتشاف GKRP بواسطة)  إميلي فان شافتينجن  (Emile van Schaftingenوتم الإبلاغ عنها في عام 1989.[4]

الوظيفة الفسيولوجية

Glucokinase (GK) في خلايا الكبد يعمل على فسفرة الجلوكوز، وإعداده للتأسيس في الجليكوجين. خلال فترات الإمداد الوافر من الجلوكوز، يمكن العثور على معظم نشاط GK في السيتوبلازم المحيطي حيث يحدث تخليق الجليكوجين.[5] مع انخفاض كمية الجلوكوز خلال فترات الصيام ، يقل نشاط GK في السيتوبلازم. تشارك GKRP في هذا تشكيل نشاط GK ومكانه عن طريق الربط مع GK الحشوية الحرة اثناء تراجع مستويات السكر، ونقله إلى النواة، حيث يبقى في الاحتياطي بشكل غير نشط.[6] مع ارتفاع مستويات السكر والانسولين، و، أثناء هضم وجبة الطعام، يتم تحريرها GK من GKRP ويتحرك إلى السيتوبلازم، حيث الكثير من يربطه الانزيم bifunctional.[7]

في خلايا الكبد الموجودة في مختلف الثدييات، GKRP تتواجد بكميات مولية أكبر من GK، لكن نسبة GKRP: GK تختلف وفقا للنظام الغذائي، وكفاءة الأنسولين، وعوامل أخرى. و تتنقل GKRP بين النواة والسيتوبلازم ذهابا وايابا و يمكن ان تتصل بالخيوط الدقيقة في الهيكل الخلوي.[8]

تتنافس GKRP مع الجلوكوز للارتباط بـ GK ، ولكنها تعطل نشاطه عند الارتباط. في حالة انخفاض مستوى الجلوكوز، يقوم GKRP بسحب GK إلى النواة. ارتفاع كميات من الجلوكوز القادمة إلى خلايا الكبد يدفع GKRP إلى إطلاق GK بسرعة للعودة إلى السيتوبلازم.

GKRP نفسها هي عرضة للتشكيل. يمكن تحويل كل من الفركتوز والسوربيتول إلى الفركتوز-1-الفوسفات ، مما يثبط GKRP ويحرر GK. يرتبط الفركتوز 6 الفوسفات بنفس موقع GKRP ، لكنه يعزز قدرة GKRP على ربط GK وتعطيله. في المقابل، الفسفرة من GKRP التي كتبها تنشيط AMP-بروتين كيناز، الناجم عن مستويات مرتفعة من AMP، ويقلل من قدرتها على تعطيل GK.[9]

وجود GKRP في أعضاء أخرى

يبقى وجود ودور GKRP في الأعضاء والأنسجة الأخرى خارج الكبد غير مؤكد. وجد بعض الباحثين كميات صغيرة من GKRP ، أو على الأقل ترميز RNA له، بكميات صغيرة في بعض خلايا رئة الفئران، في خلايا الجزر البنكرياسية ، وفي الخلايا العصبية المحيطة بالبطينات في الوطاء في الفئران [10] ، ولكن الوظيفة الفسيولوجية وأهميتها في هذه الأعضاء غير معروف.

الاختلافات بين الأنواع

تم اكتشاف GKRP أصلاً في كبد الفئران. تم العثور على GKRP لخدمة وظيفة مماثلة في أكباد الفئران والبشر وكذلك الحيوانات الأخرى.[11] القطط غير عادية في افتقارها إلى نشاط GK كما وجد أنها تفتقر إلى GKRP ، على الرغم من أنه يمكن تحديد الجينات لكل من GK و GKRP في جينوم القطط.[12]

الأهمية السريرية

ترتبط العديد من أشكال متحولة من GK في الإنسان مع ضعف إفراز أو إفراز الأنسولين أو تضخيمه، مما يؤدي إلى ارتفاع أو انخفاض مستويات الجلوكوز في الدم ، أو مرض السكري (MODY2) أو نقص سكر الدم hyperinsulinemic ، على التوالي. بعض هذه المتغيرات قد غيرت التفاعل مع GKRP ، مما قد يساهم في ارتفاع السكر في الدم.[13][14][15][16]

تم العثور على الغلوكوكاينيز glucokinase في "الفئران المضروبة" الذين يفتقرون إلى GKRP تماما في السيتوبلازم. هذه الفئران لا تستجيب بسرعة للجلوكوز، مما يدل على ضعف تحمل الغلوكوز.[17] تم البحث عن الطفرات في جين GKRP في البشر كأسباب محتملة لمرض السكري أحادي الجين (MODY) ، ولكن لم يتم بعد اكتشاف أي أمثلة. ومع ذلك، وجد أن الأشكال المختلفة من GCKR مرتبطة بفروق صغيرة في مستويات الجلوكوز، الأنسولين، الدهون الثلاثية ، بروتين سي التفاعلي ، ومخاطر أعلى أو أقل لمرض السكري من النوع 2.[18][19][20][21]

ويجري التحقيق في كون المنشطات من GK أدوية محتملة لمرض السكري من النوع 2. قد تكون إحدى آليات التنشيط هي الحماية من الربط بواسطة GKRP .[22]

المراجع

  1. ^ Van Schaftingen E (September 1994). "Short-term regulation of glucokinase". Diabetologia. 37 Suppl 2: S43–7. doi:10.1007/bf00400825. PMID 7821739.
  2. ^ de la Iglesia N, Veiga-da-Cunha M, Van Schaftingen E, Guinovart JJ, Ferrer JC; Veiga-Da-Cunha; Van Schaftingen; Guinovart; Ferrer (August 1999). "Glucokinase regulatory protein is essential for the proper subcellular localisation of liver glucokinase". FEBS Lett. 456 (2): 332–8. doi:10.1016/S0014-5793(99)00971-0. PMID 10456334.
  3. ^ Iynedjian PB (January 2009). "Molecular physiology of mammalian glucokinase". Cell. Mol. Life Sci. 66 (1): 27–42. doi:10.1007/s00018-008-8322-9. PMC 2780631 Freely accessible. PMID 18726182.
  4. ^ Van Schaftingen E (January 1989). "A protein from rat liver confers to glucokinase the property of being antagonistically regulated by fructose 6-phosphate and fructose 1-phosphate". Eur. J. Biochem. 179 (1): 179–84. doi:10.1111/j.1432-1033.1989.tb14538.x. PMID 2917560.
  5. ^ Jetton TL, Shiota M, Knobel SM, Piston DW, Cherrington AD, Magnuson MA; Shiota; Knobel; Piston; Cherrington; Magnuson (2001). "Substrate-induced nuclear export and peripheral compartmentalization of hepatic glucokinase correlates with glycogen deposition". Int. J. Exp. Diabetes Res. 2 (3): 173–86. doi:10.1155/EDR.2001.173. PMC 2478546 Freely accessible. PMID 12369705.
  6. ^ Shiota C, Coffey J, Grimsby J, Grippo JF, Magnuson MA; Coffey; Grimsby; Grippo; Magnuson (December 1999). "Nuclear import of hepatic glucokinase depends upon glucokinase regulatory protein, whereas export is due to a nuclear export signal sequence in glucokinase". J. Biol. Chem. 274 (52): 37125–30. doi:10.1074/jbc.274.52.37125. PMID 10601273.
  7. ^ Payne VA, Arden C, Wu C, Lange AJ, Agius L; Arden; Wu; Lange; Agius (July 2005). "Dual role of phosphofructokinase-2/fructose bisphosphatase-2 in regulating the compartmentation and expression of glucokinase in hepatocytes". Diabetes. 54 (7): 1949–57. doi:10.2337/diabetes.54.7.1949. PMID 15983194.
  8. ^ van Schaftingen, E.F.; Veiga da Cunha, M., (2004). "Discovery and role of glucokinase regulatory protein". In M. Matschinsky. in Glucokinase And Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics (Frontiers in Diabetes). S. Karger AG (Switzerland). pp. 197–307. ISBN 3-8055-7744-3
  9. ^ Mukhtar MH, Payne VA, Arden C, et al. (March 2008). "Inhibition of glucokinase translocation by AMP-activated protein kinase is associated with phosphorylation of both GKRP and 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase". Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 294 (3): R766–74. doi:10.1152/ajpregu.00593.2007. PMID 18199594.
  10. ^ Alvarez E, Roncero I, Chowen JA, Vázquez P, Blázquez E; Roncero; Chowen; Vázquez; Blázquez (January 2002). "Evidence that glucokinase regulatory protein is expressed and interacts with glucokinase in rat brain". J. Neurochem. 80 (1): 45–53. doi:10.1046/j.0022-3042.2001.00677.x. PMID 11796742.
  11. ^ Polakof S, Míguez JM, Soengas JL; Míguez; Soengas (February 2009). "A hepatic protein modulates glucokinase activity in fish and avian liver: a comparative study". J. Comp. Physiol. B, Biochem. Syst. Environ. Physiol. 179 (5): 643–52. doi:10.1007/s00360-009-0346-4. PMID 19247671.
  12. ^ Hiskett EK, Suwitheechon OU, Lindbloom-Hawley S, Boyle DL, Schermerhorn T; Suwitheechon; Lindbloom-Hawley; Boyle; Schermerhorn (March 2009). "Lack of glucokinase regulatory protein expression may contribute to low glucokinase activity in feline liver". Vet. Res. Commun. 33 (3): 227–40. doi:10.1007/s11259-008-9171-6. PMID 18780155.
  13. ^ Arden C, Trainer A, de la Iglesia N, et al. (July 2007). "Cell biology assessment of glucokinase mutations V62M and G72R in pancreatic beta-cells: evidence for cellular instability of catalytic activity". Diabetes. 56 (7): 1773–82. doi:10.2337/db06-1151. PMID 17389332.
  14. ^ García-Herrero CM, Galán M, Vincent O, et al. (February 2007). "Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mechanisms of glucokinase activity". Diabetologia. 50 (2): 325–33. doi:10.1007/s00125-006-0542-7. PMID 17186219
  15. ^ Heredia VV, Carlson TJ, Garcia E, Sun S; Carlson; Garcia; Sun (December 2006). "Biochemical basis of glucokinase activation and the regulation by glucokinase regulatory protein in naturally occurring mutations". J. Biol. Chem. 281 (52): 40201–7. doi:10.1074/jbc.M607987200. PMID 17082186
  16. ^ Pino MF, Kim KA, Shelton KD, et al. (May 2007). "Glucokinase thermolability and hepatic regulatory protein binding are essential factors for predicting the blood glucose phenotype of missense mutations". J. Biol. Chem. 282 (18): 13906–16. doi:10.1074/jbc.M610094200. PMID 17353190
  17. ^ Grimsby J, Coffey JW, Dvorozniak MT, et al. (March 2000). "Characterization of glucokinase regulatory protein-deficient mice". J. Biol. Chem. 275 (11): 7826–31. doi:10.1074/jbc.275.11.7826. PMID 10713097
  18. ^ Køster B, Fenger M, Poulsen P, Vaag A, Bentzen J; Fenger; Poulsen; Vaag; Bentzen (December 2005). "Novel polymorphisms in the GCKR gene and their influence on glucose and insulin levels in a Danish twin population". Diabet. Med. 22 (12): 1677–82. doi:10.1111/j.1464-5491.2005.01700.x. PMID 16401311
  19. ^ Orho-Melander M, Melander O, Guiducci C, et al. (November 2008). "Common missense variant in the glucokinase regulatory protein gene is associated with increased plasma triglyceride and C-reactive protein but lower fasting glucose concentrations". Diabetes. 57 (11): 3112–21. doi:10.2337/db08-0516. PMC 2570409 Freely accessible. PMID 18678614
  20. ^ Tam CH, Ma RC, So WY, et al. (March 2009). "Interaction effect of genetic polymorphisms in glucokinase (GCK) and glucokinase regulatory protein (GCKR) on metabolic traits in healthy Chinese adults and adolescents". Diabetes. 58 (3): 765–9. doi:10.2337/db08-1277. PMC 2646078 Freely accessible. PMID 19073768
  21. ^ Bi, M; Kao, WH; Boerwinkle, E; Hoogeveen, RC; Rasmussen-Torvik, LJ; Astor, BC; North, KE; Coresh, J; Köttgen, A (Jul 22, 2010). "Association of rs780094 in GCKR with metabolic traits and incident diabetes and cardiovascular disease: the ARIC Study". PLOS ONE. 5 (7): e11690. doi:10.1371/journal.pone.0011690. PMC 2908550 Freely accessible. PMID 20661421
  22. ^ Futamura M, Hosaka H, Kadotani A, et al. (December 2006). "An allosteric activator of glucokinase impairs the interaction of glucokinase and glucokinase regulatory protein and regulates glucose metabolism". J. Biol. Chem. 281 (49): 37668–74. doi:10.1074/jbc.M605186200. PMID 17028192