ولد جوزيه إدواردو دوس سانتوش في لواندا عاصمة أنغولا. والدا إدواردو مهاجران من المستعمرة البرتغالية ساو توميه وبرينسيب. أثناء دراسته في الجامعية انضم إلى حزب MPLA الشيوعي عام 1956 وبدأ حياته السياسية.
بسبب قمع الحكومة الاستعمارية البرتغالية نفي إدواردو دوس سانتوش إلى فرنسا عام 1961. عاد إلى أفريقيا مرة أخرى وسافر من فرنسا إلى جمهورية الكونغو. ومن الكونغو تعاون مع حزبه MPLA، ثم أصبح عضواً رسمياً في الحزب.
في عام 1970 عاد إلى بلده أنغولا وانضم إلى تنظيم EPLA (باللغة البرتغالية: Exército Popular de Libertação de Angola) وهو فرع عن حركة MPLA. وأصبح يعمل في محطة إرسال في المنطقة العسكرية السياسية الثانية للحزب.
في سنة 1974 تمت ترقيته إلى قائد فرعي لخدمات الاتصالات في المنطقة الثانية. عمل ممثلا للحزب الحاكم MPLA في عدة دول منها يوغوسلافياوجمهورية الكونغو الديمقراطيةوجمهورية الصين الشعبية قبل أن ينتخب لعضوية اللجنة المركزية في الحزب. ثم أصبح عضوا في المكتب السياسي للحزب في سبتمبر 1974.