Na sy studie in musiek en drama in die middel 1950's het hy aan die Royal Academy of Dramatic Art in Londen studeer, waar hy deur Laurence Olivier raakgesien is. Olivier het hom genooi om by die Royal National Theatre aan te sluit. In 1968 het hy sy deurbraakrol in The Lion in Winter gekry as Richard I van Engeland.
Hopkins word beskou as een van die grootste lewende akteurs.[2][3][4] Hy is veral bekend vir sy vertolking van Hannibal Lecter in The Silence of the Lambs, waarvoor hy ’n Oscar vir beste akteur gewen het, asook die opvolg, Hannibal, en die voorvolg, Red Dragon.
Ander noemenswaardige rolle sluit in Magic (1978), The Elephant Man (1980), The Bounty (1984), 84 Charing Cross Road (1987), Bram Stoker's Dracula (1992), The Remains of the Day (1993), The Innocent (1993), Legends of the Fall (1994), Nixon (1995), Amistad (1997), The Mask of Zorro (1998), Meet Joe Black (1998), Instinct (1999), The World's Fastest Indian (2005), Fracture (2007) en Thor (2011).
Hopkins het in 2021 sy vierde Bafta vir beste akteur in 'n hoofrol en 'n tweede Oscar vir beste akteur in 'n hoofrol vir die 2020-film The Father gewen. Hy het hiermee die oudste wenner van 'n Oscar tot op datum geword.[8]