Sebagai calon pewaris ayahnya, Mstislav memerintah di Novgorod yang Agung dari tahun 1088-93 dan (setelah bertugas sebentar di Rostov) dari tahun 1095-1117. Setelah itu ia adalah wakil pemimpin Monomakh di Belgorod Kievsky, dan mendapatkan tahta Kievan setelah kematiannya. Ia membangun berbagai gereja di Novgorod, dimana Katedral Santo Nicholas (1113) dan Biara Santo Anthony (1117) ada sampai sekarang. Kemudian, ia juga membangun gereja-gereja penting di Kiev, terutama makam keluarga di Berestovo dan gereja Our Lady di Podil.
Kehidupan Mstislav dihabiskan dengan peperangan konstan dengan Cuman (1093, 1107, 1111, 1129), Estonia (1111, 1113, 1116, 1130), Lituania (1131), dan pangeran Polotsk (1127, 1129). Pada tahun 1096, ia mengalahkan pamannya Oleg dari Chernigov di Sungai Koloksha, dengan demikian hal tersebut meletakkan dasar permusuhan selama berabad-abad diantaranya dan keturunan Oleg. Mstislav merupakan pemimpin terakhir yang mempersatukan Rus, dan setelah kematiannya, seperti yang dituliskan oleh penulis riwayat, "wilayah Rus terkoyak-koyak".
Christine meninggal pada tanggal 18 Januari 1122; kemudian pada tahun itu Mstislav menikah lagi, dengan Liubava Dmitrievna, putri Dmitry Zavidich, seorang bangsawan dari Novgorod. Keturunan mereka adalah: